NEJM：减缓阿尔茨海默病患者认知功能衰退！单克隆抗体药物引业界专家关注

　　近日，卫材和渤健公布了在研阿尔茨海默病（AD）抗体疗法lecanemab的3期临床试验详细结果。自两家公司在今年9月宣布该疗法达到3期临床试验与患者认知和功能相关的主要终点和所有关键次要终点以来，lecanemab的疗效和安全性就成为业界关注的话题。在今天这篇文章里，药明康德内容团队将与读者分享对lecanemab详细数据的深度解读。相关研究发表于NEJM。

　　Lecanemab减缓患者认知水平和日常功能衰退的效果如何？

　　今年9月公布的顶线数据显示，lecanemab与安慰剂相比，在18个月后将评估患者认知和日常功能的综合评分CDR-SB的增加速度降低27%（CDR-SB评分越高意味着患者临床功能越低）。详细数据显示，18个月后，lecanemab组的CDR-SB的变化为1.21分，比安慰剂组（1.66分）少0.45分（95% CI, -0.67, -0.23, P在接受治疗6个月后，lecanemab组与安慰剂组的CDR-SB评分就出现统计显著的差别，并且在治疗过程中差别持续扩大。

　　　　▲Lecanemab显著减缓CDR-SB的增加速度（图片来源：参考资料[1]）

　　此外，研究人员还使用了ADAS-Cog14评分来专门评估lecanemab对患者认知水平下降的影响。这一评分显示lecanemab同样显著减缓了认知水平下降的速度，在18个月时，lecanemab组的ADAS-Cog14评分与安慰剂组相比减少1.44分，代表着ADAS-Cog14进展速度减缓了26%。不过在治疗15个月时两组之间的差距最大，18个月时的差距比15个月时有所减小，lecanemab能否持续延缓认知水平下降仍然需要更长时间的随访来回答。

　　　　▲Lecanemab显著减缓ADAS-Cog14评估的疾病进展（图片来源：参考资料[1]）

　　专门评估患者日常生活能力（比如穿衣、清洁、购物）的ADCS MCI-ADL评分显示，lecanemab在18个月后，将ADCS MCI-ADL评估的疾病进展延缓37%，并且lecanemab和安慰剂组之间的差距不断扩大。

　　　　▲Lecanemab显著减缓ADCS MCI-ADL评估的疾病进展（图片来源：参考资料[1]）

　　总体来看，详细数据从多个角度展现了lecanemab缓解疾病进展的效力。然而多位业界专家在接受行业媒体采访时对这一效果是否具有临床意义提出了疑问。比如斯坦福大学的神经病学家Michael Greicius博士在接受STAT采访时表示，此前的研究显示，通常CDR-SB评分在为期1年的观察阶段出现1到2分的变化代表着患者可觉察到这些变化，而这项研究中，在18个月时两组之间CDR-SB评分差异只有0.45。Endpoints News参访的专家也表示，此前的研究将CDR-SB评分差距至少达到1分作为具有临床意义的标准。

　　Lecanemab的安全性

　　对于接受治疗的老年患者来说，安全性是至关重要的问题之一。此前STAT和《科学》官网报道临床试验中有两例患者的死亡可能与lecanemab治疗相关，这也让lecanemab的安全性尤为受到关注。发布的详细结果显示，在临床试验中lecanemab组有6名患者死亡，安慰剂组有7名患者死亡。根据研究人员的评估，lecanemab组的患者死亡原因均不能直接归因于lecanemab治疗。此前报道的两例死亡患者均同时使用了血液稀释剂，这些药物在降低血栓风险的同时，也可能导致严重的出血。

　　Lecanemab治疗常见的不良反应称为ARIA，这种大脑血管磁共振成像（MRI）方面的异常代表着大脑血管肿胀（ARIA-E）或者微出血（ARIA-H）。发布的最新数据显示，在这一3期临床试验中，lecanemab组12.6%的患者出现ARIA-E，17.3%的患者出现ARIA-H，安慰剂组这两个数值分别为1.7%和9.0%。值得一提的是，携带APOE4等位基因的患者的ARIA-E风险显著提高，携带两个APOE4等位基因的患者出现ARIA-E的比例达到32.6%。大部分ARIA-E和ARIA-H没有表现出临床症状。

　　Lecanemab显著降低淀粉样蛋白水平

　　Lecanemab的作用机制是通过与患者大脑中的可溶性淀粉样蛋白寡聚体与原纤维结合，降低大脑中的淀粉样蛋白水平。在这一临床试验中，对患者大脑的PET扫描显示，lecanemab将患者大脑中的淀粉样蛋白沉积水平降低约70%。68%的患者在研究结束时大脑中的淀粉样蛋白水平检测不到，安慰剂组的淀粉样蛋白水平略有上升。

　　　　▲Lecanemab显著降低大脑中的淀粉样蛋白沉积（图片来源：参考资料[1]）

　　同时，lecanemab也显著降低了患者脑脊液和血浆中的p-tau181生物标志物的水平。目前，lecanemab的生物制品许可申请（BLA）正在接受美国FDA的审评。卫材和渤健旨在基于lecanemab降低淀粉样蛋白水平的能力寻求获得加速批准，这些生物标志物的结果为支持加速批准提供了更多证据。

　　Lecanemab对阿尔茨海默病患者和他们家人的意义

　　众所周知，阿尔茨海默病对患者和他们的家人的健康和生活质量有着重要的影响，随着疾病程度的加剧，患者逐渐失去参与社会活动，以及自理的能力，给家人和社会也带来沉重的负担。Lecanemab在这一临床试验中表现出的疗效最终会对患者和他们的家人带来什么影响，研究人员也在报告中进行了探讨。

　　通过减缓患者疾病进展的速度，lecanemab能够让接受治疗的早期阿尔茨海默病患者停留在疾病早期阶段的时间延长。研究人员的评估显示，在这一试验中，lecanemab将患者疾病进展到下一阶段的风险降低了31%。对于患者和家人来说，将更接近正常状态的生活多延续几个月的意义重大。

　　　　▲Lecanemab降低疾病进展到下一阶段的风险（图片来源：参考资料[1]）

　　而且对患者生活质量和护理者负担的多项评估也显示，接受lecanemab治疗的患者自身的生活质量，以及患者家属的负担都一致性地获得改善。

　　　　▲Lecanemab改善患者生活质量和患者家属的负担（图片来源：参考资料[2]）

　　多个阿尔茨海默病患者组织也对这一结果发表了声明，阿尔茨海默协会（Alzheimer’s Association）表示，这些结果表示lecanemab能够给患者更多时间参与日常活动和独立生活。这可能意味着他们有更多的时间能够认出自己的配偶和孩子。对于早期阿尔茨海默病患者来说，能够带来这些实在益处的疗法和那些延长绝症患者生命的疗法一样重要。

　　　　在阿尔茨海默病药物发现基金会的声明中，该组织联合创始人兼首席科学官Howard Fillit博士表示，lecanemab能够缓解认知衰退对上百万受到这一疾病困扰的患者和家庭来说是个好消息。不过，这只是阻止阿尔茨海默病疾病进展的开始。想达到延缓认知衰退100%的目标，仍然有很多路要走。清除淀粉样蛋白的药物只是解决方案的一部分。“根据每位患者的疾病病理构建独特的药物组合是给患者带来长久缓解的最佳希望。”Fillit博士说。此前，在药明康德全球论坛上，Fillit博士也曾经表示，效仿癌症的精准治疗模式，对阿尔茨海默病患者进行组合疗法的精准治疗是未来的发展趋势。

　　参考资料：

　　[1] 2022 Clarity AD CTAD Presentations. Retrieved November 30, 2022, from https://www.eisai.com/ir/library/presentations/pdf/e4523_221130.pdf

　　[2] van Dyck et al., (2022). Lecanemab in Early Alzheimer’s Disease. NEJM, DOI: 10.1056/NEJMoa2212948

　　[3] Eisai’s expanded Alzheimer’s data leave open questions about safety and clinical benefit. Retrieved November 30, 2022, from https://endpts.com/eisais-expanded-alzheimers-data-leave-open-questions-about-safety-and-clinical-benefit/

　　[4] Detailed data on Alzheimer’s therapy from Eisai, Biogen hold up to scientific scrutiny. Retrievhttps://www.statnews.com/2022/11/29/detailed-data-on-alzheimers-therapy-from-eisai-biogen-hold-up-to-scientific-scrutiny/

　　[5] ADDF STATEMENT ON LECANEMAB DATA PRESENTED AT CTAD. Retrieved November 30, 2022, from https://www.prnewswire.com/news-releases/addf-statement-on-lecanemab-data-presented-at-ctad-301689655.html

　　[6] Alzheimer's Association Statement on Lecanemab Phase 3 Full Results. Retrieved November 30, 2022, from https://www.prnewswire.com/news-releases/alzheimers-association-statement-on-lecanemab-phase-3-full-results-301689697.html

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