ADC “引爆” 2023 然进口明星药物飓风效应下 淘汰竞赛正在加速

　　《科创板日报》4 月 15 日讯（记者 朱洁琰）2023 年，抗体偶联药物（ADC）的场子彻底热起来了！企业收并购、药品上市的消息此起彼伏，企业家、投资人在行业会议里乐此不疲地谈论着。

　　今年 2 月，第一三共 / 阿斯利康的明星 ADC 药物德曲妥珠单抗（研发代号：DS-8201）在国内获批上市，用于治疗既往接受过一种或一种以上抗 HER2 药物治疗的不可切除或转移性 HER2 阳性成人乳腺癌患者。

　　不到一个月，" 宇宙第一大药厂 " 辉瑞公司发文称，拟以 430 亿美元收购 ADC 行业龙头 Seagen，收购交易预计将在 2023 年底或 2024 年初完成。

　　与此同时，国内药企也进入了硝烟弥漫的 ADC 交易季，先有乐普生物 / 康诺亚宣布以 11.88 亿美元总金额将靶向 Claudin18.2 ADC 新药的全球权益授权给阿斯利康；再有映恩生物以 16.7 亿美元的交易额将 2 款 ADC 药物授权给德国 BioNtech 公司；启德医药以 10.2 亿美元的交易额将一款 TROP2 ADC 药物授权给美国生物技术公司 Pyramid Biosciences。

　　世界正沉浸于 ADC 带来的狂欢中。然而，有企业已落寞退场。

　　3 月 17 日，港股上市公司东曜药业发布公告宣布，决定终止 HER2 靶向 ADC 药物 TAA013 在中国的 III 期临床试验研究及开发。东曜药业坦言，随着治疗 HER2 阳性乳腺癌相关 ADC 市场竞争格局发生显著变化，公司管理层综合评估，认为 TAA013 在同类产品的市场表现，将远低于早期规划的预期。

　　有分析指出，ADC 领域掀起的全球创新浪潮，产业界和投资界都将其视为不容错过的风口，然而一些细分领域已经出现内卷，尤其是 HER2 领域，随着明星药物 DS-8201 强势登场，竞争格局已经发生了巨大变化，市场洗牌已无法避免。

　　▌淘汰竞赛正在加速

　　当下，对于任何一家聚焦在 ADC 领域的企业，都需要从根本上回答一个问题，与 DS-8201 类似结构、类似适应症的产品，差异化优势是什么？与 DS-8201 有差异化技术优势的产品，又怎么才能做到和 DS-8201 一样成功？

　　那么，绕不过去的 DS-8201 到底是何方神圣？

　　在 2022 年美国临床肿瘤学会年会（ASCO 会议）上，DS-8201 一项全球 III 期临床试验结果显示，相较于对照组的化疗治疗手段，该药能够显著改善 HER2 低表达乳腺癌患者的无进展生存期（PFS）与总生存期，一举打破 HER2 低表达乳腺癌治疗困局，可谓重塑了临床对乳腺癌的分类和治疗。结果惊艳四座，参会人员的欢呼和掌声经久不息。

　　目前，DS-8201 已在全球 30 多个国家获批，获批及在研适应症覆盖乳腺癌、胃癌、非小细胞肺癌等治疗领域。第一三共 2022 年财报显示，DS-8201 全年的销售额为 1616 亿日元，约合 12.38 亿美元，同比增加 205%。

　　今年 2 月 24 日，DS-8201 在国内正式获批上市，用于治疗 HER2 阳性乳腺癌。随后在 5 月，DS-8201 治疗 HER2 低表达乳腺癌适应症也被纳入了优先审评目录。这让在研国产 HER2 ADC 感受到了前所未有的压力。

　　" 主要是 DS-8201 的数据很好，HER2 ADC 的门槛被建得非常高了 "；" 在 HER2 靶点上，现在去超过 8201 的可能性比较小了 "；" 如果企业的管线布局上，没有一个特别新颖或者是差异化的竞争优势的话，我们在投资过程中肯定会比较谨慎 " ……多位医药投资人如此向《科创板日报》记者表述。

　　3 月 2 日，在 DS-8201 国内获批一周后，浙江医药旗下新码生物宣布 HER2 ADC 新药 ARX788 治疗乳腺癌的 II/III 期临床期中分析达到界值，拟申请提前终止研究并向国家药监局药审中心（CDE）递交上市申请。如若顺利，这将成为第一款申报上市用于乳腺癌的国产 HER2 ADC。

　　不过根据行业媒体的报道，有业内人士认为，ARX788 的载药比、疗效跟 DS-8201 基本没有什么可比性，只剩下安全性和价格值得期待。

　　此前，荣昌生物的首款国产 HER2 ADC 维迪西妥单抗已于 2021 年底纳入国家医保目录，在 2022 年实现快速放量。荣昌生物 2022 年年报未单独披露维迪西妥单抗的营收，但显示公司两个上市产品（泰它西普和维迪西妥单抗）实现商业化收入 7.72 亿元，其中维迪西妥单抗全年销量 15.07 万支，同比增长 1513.23%。

　　由此来看，留给其他国产 HER2 ADC 的商业化空间好像也不多了。面对剧烈变化的市场环境，东曜药业放弃 TAA013 或也变得容易理解。有投资人向记者分析，" 他们肯定是自己做了评估发现不太行，HER2 之间差别也很大。"

　　▌在研 ADC 后续开发怎么做？

　　有市场机构数据统计，国内已有 20 多款 HER2 ADC 进入临床阶段，处于 III 期临床的有荣昌生物的维迪西妥单抗（HER2 阳性乳腺癌肝转移，HER2 低表达乳腺癌）、恒瑞医药的 SHR-A1811、新码生物的 ARX788 等。复星医药、三生制药、上海医药等也有 HER2 ADC 处于临床阶段。

　　除了 HER2 外，TROP2、CD20、 CLDN18.2 等热门靶点也吸引了不少企业入局。

　　但在明星药物 DS-8201 飓风效应下，这些在研 ADC 项目后续开发该怎么做？

　　在 DS-8201 国内上市的前一天，恒瑞医药副总经理兼全球研发总裁张连山在一场直播讨论中直言，想要超过 8201 的有效性非常难，但也有可以改善的地方，比如安全性和耐受性上做得更好。

　　他举例道，恒瑞采用和第一三共相同的连接子和抗体，只在毒素上有所差别，在依喜替康类似物酰胺 α 位引入一个环丙基，" 这一点小小的差别也给我们带来了很多意想不到的效果 "，张连山如是说。（记者注：恒瑞 HER2 ADC 的数据会在即将召开的美国癌症研究协会（AACR）年会上公布。）

　　在《科创板日报》记者近期参加的一场 ADC 行业交流会上，刚刚将 ADC 药物实现成功出海的映恩生物创始人、CEO 朱忠远认为，对于下一代 ADC 药物，排除分子设计问题，安全性应该首当其冲，其次还要考虑到最终成药的可能性。

　　在张连山和朱忠远的讲述中，都不约而同提到了安全性。

　　据一位医药投资人向记者科普，ADC 药物由抗体、连接子（linker）、毒素三部分结合而成，通过连接子将特异性单克隆抗体和毒素结合。ADC 药物能够依靠其抗体部分高特异性识别肿瘤细胞表面的抗原形成 " 精确制导 " 达到肿瘤细胞，并通过内吞作用进入细胞释放毒性药物分子进行 " 细胞杀伤 "。

　　他指出，ADC 药物的结构设计和 CMC 工艺要求都比较高的，设计上如何控制小分子毒素抗体比 DAR（drug-to-antibody ratio）分布区间，是 ADC 药物独特的重要质量属性，代表了产品纯度是否可控，

　　" 如果比例分布控制不好，就有可能出现无效成分或毒素 off target 毒性 "。此外由于毒素质量分数较低，在抗体毒素偶联这一步中如何将未成功偶联的抗体或毒素除去，也考验了团队的工艺实力。

　　由此可见，安全性的确是开发 ADC 新药面临的重要挑战之一。

　　此外，在前述 ADC 行业交流会上，乐普生物执行董事兼总经理隋滋野介绍，公司的 ADC 新药开发会先从适应症的需求出发，" 我们会去找市场空间相对大、且临床需求未被满足的适应症，这个领域可能都还没有 ADC 药物出现，比如肝癌、胰腺癌、肠癌等都是我们目标之内的适应症。"

　　" 然后再从适应症出发去寻找表达度高、相对干净的靶点去匹配合适的连接子及小分子毒素。" 隋滋野说。

　　宜联生物首席科学官蔡家强则认为，单纯在靶点上进行差异化或许依然很难实现下一代 ADC 药物开发中的领先，还要考虑联合用药的可能性。即便强如第一三共，也在尝试联合不同作用机制的治疗药物，比如与 K 药、度伐利尤单抗等免疫检查点抑制剂联用；与 HER2 抑制剂帕妥珠单抗、图卡替尼等靶向药物联用。" 我认为这可能是将来区分 ADC 药企一个比较核心的地方，看谁能在联用上做得快、取得最好的结果。" 蔡家强说。