isei 日本干细胞：通过临床医学和再生医学 治疗帕金森病

　　你听说过帕金森病吗？它是一种颅内神经紊乱的疾病，会引起四肢颤抖、身体失去平衡、失眠、抑郁和头晕等症状。通过增加药物的剂量和组合，独立的日常生活是可能的。

　　江村纯一郎

　　记者 前朝日新闻社副社论作家。

　　1961年出生于大阪，1984年加入朝日新闻社。 2016年8月，他被诊断出患有帕金森氏症。

　　

　　据说大多数帕金森病患者的病程如下。

　　(1) 发病后约三至五年被称为 "蜜月期"，在此期间，治疗药物效果良好，有时会忘记疾病。

　　(2) 然而，随着时间的推移，疾病逐渐进展，药物有效的时间越来越短。

　　(3) 病人试图通过增加药量或合并使用各种类型的药物来尽可能地保持良好的状态。

　　(iv) 同时，出现运动并发症，如 "消退"，即身体突然变得迟钝和颤抖，以及 "运动障碍"，即身体无意地移动--（注1）。

　　我现在被认为是处于第（三）种情况。

　　自从我在2016年8月被诊断为帕金森病以来，我开始感觉到我的治疗药物在不同时期失效，或者效果越来越差。

　　每次发生这种情况时，他都会咨询医生。 通过增加左旋多巴的剂量和添加新的治疗药物，在家人、医生、护理人员和物理治疗师的帮助下，他已经能够过上独立的日常生活。

　　然而，一些患者发现仅靠药物治疗很难控制其症状。 在这种情况下，有两种主要的手术治疗方法被考虑在内（注2）。

　　第一种是 "深部脑刺激"（DBS）。　在头骨上钻一个孔，将薄电极植入大脑深处。 然后从植入胸部的脉冲发生器发出电刺激，以调节神经回路的流动。

　　另一种是 "左旋多巴/卡比多巴持续肠道治疗"（LCIG）。　它于2016年获得批准，并首次被列入日本神经学会2018年临床实践指南（注3）。

　　两者都有望对消退和运动障碍产生持续的效果，并被纳入保险范围。

　　当治疗药物的作用消失时，DBS可望改善运动症状，但不能指望它的治疗效果超过药物作用时的状态。 自主神经和精神症状也不可能有很大改善。

　　治疗性药物可以减少。 然而，治疗的主要手段仍然是药物治疗，手术后必须密切调整药物和刺激。 每隔几年还需要进行手术以更换脉冲发生器的电池。

　　LCIG也能改善疼痛、抑郁和焦虑，但需要耗时的管道和其他设备的日常管理。 引进它是有条件的，如病人和家属处理设备的能力（注4）。

　　此外，近年来还有两种与DBS和LCIG相似，但不需要手术的治疗方法得到认可（注5）。

　　一种是 "聚焦超声治疗"（FUS），在2020年被纳入日本保险范围。

　　患者戴着头盔，头盔上有1000多个超声波发生器，在MRI（磁共振断层扫描）检查台上一字排开，通过在一个点上收集的超声波的温暖效应进行治疗。

　　不需要在颅骨上钻孔，也不需要在大脑或胸部植入电极或脉冲发生器，因此没有出血或感染的风险。 然而，从2023年起，公共医疗保险只允许在身体两侧进行一次治疗。

　　另一种是'福斯莱沃多巴/福斯卡比多巴联合持续皮下注射'。 在一项国际联合临床试验之后，一种配方于2022年12月在日本被批准用于治疗帕金森病。

　　该治疗药物通过植入皮下的插管（管）使用泵连续注射24小时。 通过操作一个按钮可以给予额外的剂量。不需要做胃造口手术，但插管必须每三天自行注射并植入皮下。 不良反应可能包括注射部位感染。

　　

　　对病人来说，拥有更多的治疗选择是可取的。

　　然而，这些治疗方法有其优点和缺点。 并非所有病人都能得到治疗，因为有些病人由于年龄、症状或原有的医疗条件而不适合。

　　值得注意的是，这些治疗方法都不能阻止帕金森病的进展，即它们不是治愈性治疗。

　　找到一种尽可能接近治愈的治疗方法是可能的。

　　现在正在进行研究开发的是使用干细胞的治疗方法。

　　干细胞具有多向分化的潜能，可向多个细胞系分化，如:神经元细胞、骨细胞、软骨细胞、脂肪细胞、心肌细胞、胰岛样细胞和纤维母细胞，能够替代原有损伤的细胞和组织。干细胞在机体内，无论是动物体内，还是人体内，能够分化为多巴胺神经元。

　　从1979年开始，人类首次用细胞替代疗法治疗帕金森病，从此开启了干细胞治疗帕金森病的新纪元，越来越多的研究者将治疗帕金森病的目光转向干细胞疗法。

　　

　　干细胞治疗帕金森的临床研究

　　2017年，来自日本京都大学（Kyoto University）的高桥淳教授团队开发了一种干细胞疗法，并在为期2年的实验里显著改善了帕金森病症状。这项研究刊登在了国际重磅期刊《Nature》上。

　　高桥淳教授团队从不同的全能干细胞系中生成了DA（多巴胺）神经元，有些来自健康捐赠者，有些则是来自帕金森病患者。

　　在一项猴子模型的试验中，研究人员们先用细胞毒素杀死了猴子中脑内的DA神经元，模拟帕金森病的病理，再在这些猴子脑中移植入了诱导出的DA神经元。随后，他们在一项长达两年的实验中，评估这款疗法的安全性与疗效，试验的结果非常令人振奋。

　　结果显示，虽然这些干细胞来自人类，但他们能在猴子的脑中正常发挥DA神经元的作用，令猴子的运动机能得到了恢复。研究人员希望这项基于全能干细胞的疗法能尽快开展人体的临床试验，也期待这款疗法能早日获批用于帕金森病的治疗。

　　

　　干细胞疗法降低了猴子的帕金森病评分（图片来源：《自然》）

　　2019年，国际期刊《Cell Transplant》报道了一项移植人神经元前体细胞（human neural progenitor cells,NPC）治疗帕金森病人的临床试验。共8名帕金森病人入组，结果显示，干细胞移植1年后，7名病人显示出不同程度的运动功能改善，5名病人对现有药物治疗具有更好的响应。PET成像表明中脑多巴胺能神经元活性增强。4年后，病情的改善有所降低，但比基线水平要好。

　　干细胞是如何让受损的神经胶质细胞再生的？

　　干细胞因具有细胞再生、组织修复、神经保护等多种功能，已被广泛应用于如神经与心血管等多系统疾病的临床研究中。科学家目前已从胚胎干细胞、间充质干细胞等多种干细胞中分化得到了神经元或胶质细胞，用于神经退行性疾病的研究，并逐渐应用于帕金森病的临床治疗中。

　　干细胞能够自我更新和定向分化为多巴胺能神经元，移植后能够定向迁移到病变部位，表达替代缺损的神经元或神经胶质细胞，使其发挥正常的细胞功能，从而缓解帕金森患者的病症。

　　

　　干细胞具有神经修复和神经保护作用，对包括帕金森在内的神经退行性疾病的主要作用集中在以下几个方面：

　　一、细胞修复替代神经元

　　干细胞分化成为多巴胺神经元来替代死去的多巴胺细胞的功能，正常分泌多巴胺，在神经元之间传递信号，从根源上治疗帕金森。科学家们正在倾向于研究如何在体内增加干细胞分化为神经干细胞（或胶质细胞）的比例，来修复替代受损的神经元，改善动物试验模型的记忆及认知功能。

　　二、分泌神经营养因子

　　随着干细胞疗法研究的不断深入，发现干细胞可通过旁分泌生长因子、趋化因子和细胞因子等神经营养因子，帮助细胞再生与营养支持，减少细胞凋亡和纤维化，促进血管生成，帮助恢复神经功能。Tuszynski MH.等人发现神经生长因子可阻止神经元死亡并且促进其记忆功能改善，用于改善帕金森的临床症状。

　　三、免疫调节神经微环境

　　此外，干细胞还能释放可溶性分子发挥免疫抑制功能，减少炎症环境的免疫相关受体，减少急性炎症，稳定大脑神经微环境。在实际案例中，往小鼠的脑室内输注干细胞，启动干细胞疗法的免疫调节功能，抑制星形胶质细胞增生和小胶质细胞活化，有效降低神经炎症，延缓渐冻症的发作。

　　◇日本干细胞

　　日本的医疗水平之高受到全世界的认可，2012年和2016年先后有山中伸弥、大隅良典两位日本医学家在再生领域获得诺贝尔医学奖。一方面，人们很期待干细胞对于那些被宣判“无能为力”的疾病的卓越功效，一方面大家对于这种新型医疗技术的安全性表示担忧。

　　为了保障干细胞疗法的安全性，从2014年通过《再生医疗安全法案》，正式将干细胞纳入监管后，同时允许医疗机构将其作为一项医疗技术在临床运用。在法案通过后，日本再生医疗在民间开始普及，2015开始陆续有医疗机构申请人体各个部位的干细胞治疗许可。脸部注射必须有脸部注射许可，治疗相对应疾病也必须持有相对应许可，各医疗机构每年必须将该年治疗案例上报给厚生劳动省，作为临床依据。

　　可以说，日本的这种医疗制度推动了再生医疗的前进。

　　(注3）日本神经学会，《帕金森病临床实践指南2018》，https://www.neurology-jp.org/guidelinem/parkinson_2018.html

　　第一部分，第一章，左旋多巴https://www.neurology-jp.org/guidelinem/pdgl/parkinson_2018_09.pdf

　　(注4）《超图解帕金森病》，服部信孝监督，顺天堂大学附属医院神经科教授/后健

　　(注5）《帕金森病治疗指南2016年补充版》，厚生劳动省科学研究补助金，难治性疾病政策研究项目，神经退行性疾病领域的基础研究小组。http://plaza.umin.ac.jp/neuro2/ryouyounotebikitui20230210web. pdf

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