全“例”以赴，愈焕新生｜阿伐替尼治疗巨大胃GIST伴肝转移患者获PR，手术切除显

　　

　　前言

　　在GIST患者中，PDGFRA D842V突变型占比约~5-10%，该类患者多表现为胃来源原发性GIST。见此知彼，对于胃来源的原发性GIST患者，其治疗方案的制定应建立在明确其突变类型的基础上。本期“GIST精准诊疗新视角专栏”特约北京大学人民医院王超教授为大家分享一例PDGFRA D842V突变型经典病例——巨大胃GIST伴肝转移患者经阿伐替尼治疗后获得部分缓解后手术成功，并邀请北京大学人民医院高志冬教授进行点评。

　　病例介绍

　　病史：

　　患者男，43岁。2021.10因“进行性腹胀3月，体检发现腹腔占位1周”入院，查体发现腹部脐周可触及巨大包块，直径约20cm，边界清晰，活动度差。初诊经CT、MRI检查怀疑GIST可能。

　　检查结果：

　　2021.10 查体发现腹部饱满，无肠型，无蠕动波；实验室检查结果为Hb 123 g/L、D-二聚体 1130 ng/mL。

　　2021.10.27 超声下胃镜穿刺活检：胃体后壁侧可见巨大粘膜下隆起，大小约10cm；病理示腹腔肿物送检少许组织广泛变性出血，其中可见散在细胞成分，无明显异型；免疫组化结果：CK（-），CD117（局灶+），CD34（-），DOG1（局灶+）。

　　2021.10.27超声胃镜穿刺涂片：血性背景中可见少量淋巴细胞、中性粒细胞，另见少数退变细胞，可疑为上皮来源GIST，未见明确恶性证据。

　　2021.10.28 腹部盆腔CT：腹腔巨大占位，可见巨大混杂密度软组织肿块影，最大截面约17.7×12.4cm，考虑GIST可能；肝脏多发小结节，性质待定，需鉴别血管瘤或转移瘤等，肝多发小囊肿。

　　2021.11.01 上腹部MRI：腹腔内占位，胃体前壁见呈分叶状突出腔外软组织肿物，大小约17.1×11.5×22.7cm，边界清楚，胃来源可能大，首先考虑GIST合并出血；肝脏多发转移瘤可能大，肝脏S7段囊肿。

　　2021.11，ctDNA检测 (NGS)：PDGFRA D842V突变。

　　图1 ctDNA检测结果

　　2021.11，超声引导下腹腔穿刺活检：肿瘤组织呈片状分布，细胞卵圆形，轻度异型；结合免疫组化结果：CD117（+），DOG1（+），CD34（血管+），desmin（-），S-100（-），PDGFR（+），P53（40%弱+），SDHB（+），Ki-67（20%+），CgA（-），Syn（-），CD56（-），CK（局灶+），Vimentin（+），考虑GIST（上皮样型）。

　　2021.11，穿刺标本基因检测（NGS）：PDGFRA D842V突变。

　　

　　图2 穿刺标本基因检测结果

　　临床诊断：

　　胃PDGFRA D842V突变GIST（上皮样型）

　　治疗经过：

　　2021.10.28，使用伊马替尼400mg qd治疗。

　　2021.11.18，腹部盆腔CT显示患者腹腔巨大占位，最大截面约19.7×12.6×22.4cm（左右×前后×上下），较前略微增大可能，换用阿伐替尼300mg qd治疗。

　　

　　图3 经伊马替尼治疗未获益

　　2021.11-2022.01，患者使用阿伐替尼300mg qd治疗，病灶较前缩小，最大截面约16.4×9.7×19.1cm（左右×前后×上下），获得部分缓解（PR）。

　　2022.01-2022.03，患者使用阿伐替尼300mg qd治疗，CT显示肿瘤较前缩小，最大截面约11.5×9.5×15.1cm（左右×前后×上下），获PR。

　　2022.03-2022.05，患者使用阿伐替尼300mg qd治疗，CT显示肿瘤较前略缩小，最大截面约12.4×7.9×13.1cm（左右×前后×上下）。

　　2022.05-2022.07，患者使用阿伐替尼300mg qd治疗，CT显示肿瘤较前大小无著变，最大截面约11.2×8.0×12.2cm（左右×前后×上下）。

　　2022.07.18，上腹部MRI：胃体前壁可见突出腔外软组织肿物，大小约10.3×7.6×11.3cm（左右×前后×上下）；肝脏多发转移瘤囊变，强化部分较前进一步减少，综合考虑治疗有效。

　　2022.07，行胃部分切除术+横结肠病损切除术+大网膜病损切除术+肝病损切除术+腹膜病损切除术+肝病损射频消融术。术中见胃部肿瘤呈不规则状，大小约11*8cm；术后标本病理检查发现胃切除标本符合GIST治疗后表现，残留肿瘤细胞稀疏，异型性明显减少；肝S4切除标本为海绵状血管瘤，大小0.8x0.8x0.7cm，肝S7切除标本为局灶胆管增生；大网膜切除标本为纤维脂肪组织，未见肿瘤。免疫组化结果：CD117（+），DOG1（+），CD34（-），desmin（-），S-100（-），PDGFR（+），P53（-），SDHB（+），Ki-67（1%+）。

　　2022.07，切除标本基因检测（NGS）：PDGFRA D842V突变。

　　图4穿刺标本基因检测结果

　　图5 治疗经过

　　

　　图6 患者经阿伐替尼治疗后肿瘤明显退缩

　　2022.08，术后ctDNA-MRD检测阴性。

　　图7 术后液体活检微小残存病灶监测

　　2022.08，使用阿伐替尼100mg qd辅助治疗。

　　2022.10，复查腹部盆腔CT未见肿瘤复发转移征象（NED状态）

　　病例分析

　　该患者胃部肿瘤巨大，肝脏多发结节，考虑为胃来源GIST伴肝转移，但胃镜穿刺活检未见明确恶性证据，考虑推荐患者再行穿刺诊断，但结合患者及家属意愿，暂时拒绝了再行穿刺，先行伊马替尼试验性治疗的同时进行了ctDNA液体活检。所幸经ctDNA基因检测发现患者为PDGFRA D842V突变，随后通过腹部穿刺活检及标本基因检测明确患者为PDGFRA D842V突变型GIST。PDGFRA D842V突变型GIST对伊马替尼及舒尼替尼等Ⅱ型酪氨酸激酶抑制剂（TKI）原发耐药，患者CT扫描结果也显示使用伊马替尼20天后未见治疗获益，遂及时换用阿伐替尼治疗。

　　根据诊断结果，考虑该患者或为晚期转移性GIST，如根据治疗指南定义，一般无法对晚期转移性患者进行外科手术治疗。但该患者在2021.11.18至2022.07.18间接受阿伐替尼300mg qd治疗后获得了很好的缓解，肿瘤自19.7×12.6×22.4cm缩小至10.3×7.6×11.3cm，获益十分明显，已争取到手术机会。且后续用药随访肿瘤不再退缩，为了尽可能减轻患者肿瘤负荷，降低患者高肿瘤负荷情况下用药耐药风险，MDT团队根据新辅助治疗理念决定对该患者进行外科手术切除治疗，以期达到无瘤状态。

　　病例提供者：王超教授

　　专家简介

　　

　　王超 主治医师

　　北京大学人民医院 胃肠外科

　　中国抗癌协会胃肠间质瘤专业委员会MDT学组 组员

　　北京市西城区医学会外科专业委员会 秘书

　　北京癌症防治学会胃癌防治青年委员会 委员

　　病例点评

　　高志冬教授

　　北京大学人民医院

　　基因检测在GIST诊疗中的重要意义

　　PDGFRA D842V突变型GIST并不常见，但需注意的是，在来源于胃的原发性GIST中，尤其是巨块型瘤体中，这一突变型的比例并不很低。故针对本例患者，明确其基因突变类型对于选择治疗药物至关重要。阿伐替尼对PDGFRA D842V突变型GIST具有显著活性，该患者使用阿伐替尼治疗后明显获得部分缓解，由此可见基因检测在GIST精准诊疗中的作用不容低估。ctDNA检测又被称为“液体活检”，在胃肠间质瘤检测中往往需要足够的肿瘤负荷，常用复发转移或者巨块型GIST，阳性结果一致性较高，但受胃肠间质瘤释放ctDNA困难的影响，需警惕出现假阴性。

　　胃镜穿刺活检与经皮穿刺活检

　　经皮穿刺活检的转移风险不能小觑，对于非转移性GIST患者，临床优先依靠自然腔道间隙进行穿刺，而不采用经皮穿刺。但由于该患者胃部瘤体过大，为避免肿瘤出血破裂，行超声胃镜穿刺时仅取少量组织，结果未见明确恶性证据，故再行穿刺选择了经腹式取样。患者在取样过程中无不适反应，且未发生穿刺转移，根据活检结果，患者最终确诊为PDGFRA D842V突变型GIST。目前越来越多的循证医学证据也显示在没有穿刺并发症时，经皮穿刺活检不会明显增加复发转移风险，因此在复发转移或者局部晚期患者，常规经内镜穿刺活检无法明确诊断时，经皮穿刺也可以作为可选的的检查方法。

　　阿伐替尼新辅助治疗显获益

　　2022年CSCO GIST诊疗指南推荐，对于特殊部位、需行联合脏器切除、难以R0切除的PDGFRA外显子18突变（包含D842V突变）GIST患者可使用阿伐替尼进行新辅助治疗（I级推荐，2A类证据）。虽然该例患者胃部瘤体巨大，且疑似肝脏转移，但使用阿伐替尼治疗后，肿瘤明显缩小，治疗评估为PR。持续治疗9个月后，MDT团队通过对手术指征进行评估，决定对该患者采用外科手术治疗。这一决策十分有价值，因为成功切除胃部及肝脏肿物后达到了无瘤状态，极大地减轻了患者肿瘤负荷，最大程度上减少继续用药耐药的问题，同时后续也进入辅助治疗阶段可以考虑阿伐替尼减量。

　　阿伐替尼辅助治疗需注意个体化

　　虽然阿伐替尼辅助治疗获益仍缺乏临床证据，但相关研究正在展开，针对高危患者特别是复发转移患者，术后行阿伐替尼辅助治疗可能会更有意义。这例患者通过手术联合射频消融达到了临床无瘤状态，术后通过ctDNA-MRD监测进一步确认了肿瘤无残留或极小残留状态，因此对该患者采取了减剂量100mg/d阿伐替尼辅助治疗的策略，患者既大大缓解了用药的毒副作用，改善了生活质量，同时也最大程度上缓解了昂贵药物的经济负担。

　　点评专家

　　

　　高志冬 教授

　　北京大学人民医院

　　主任医师、博士、硕士生导师

　　科室主任助理

　　国家卫健委能力建设和继续教育外科专家委员会 秘书长

　　中国临床肿瘤学会（CSCO）胃肠间质瘤专家委员会 常委

　　中国临床肿瘤学会（CSCO）青年委员会 委员

　　中国医师协会结直肠肿瘤器官功能保护专委会 秘书长

　　中国医师协会外科医师分会胃肠间质瘤诊疗专委会 副秘书长

　　中国医师协会微创外科医师青年委员会 副主任委员

　　中国抗癌协会胃肠间质瘤专委会 常委

　　中国医师协会结直肠肿瘤专委会外科学组 委员

　　中国医学装备协会外科缝合与修复专委会 委员

　　中国医师协会结直肠外科医师委员会 青年委员

　　中国研究型医院学会微创外科学专委会 青年委员

　　中国医疗保健国际交流促进会外科分会 青年委员

　　【本期答题】

　　【正确答案】

　　题1、正确答案：ABD

　　解析：PDGFRA D842V突变型GIST患者对伊马替尼等传统Ⅱ型TKI均不敏感。

　　题2、正确答案：AC

　　解析：2022年CSCO GIST诊疗指南推荐，阿伐替尼可用于特殊部位、需行联合脏器切除、难以R0切除的PDGFRA外显子18突变GIST患者的新辅助治疗（Ⅰ级推荐，2A类）；PDGFRA D842V 突变转移性GIST患者的一线药物治疗（Ⅰ级推荐，2A类）；PDGFRA 外显子18非D842V突变转移性GIST的一线药物治疗（Ⅲ级推荐，3类） 。

　　编辑：Mebius

　　审校：Max

　　排版：Yuna

　　执行：Uni

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