小奕说药｜一张图讲述生物制剂工艺表征

　　一张图讲述生物制剂工艺表征

　　“课代表”划重点啦

　　

　　IND申报的完成意味着药物研发进入了令人瞩目的临床研究阶段，而此时的CMC也悄悄迎来了商业化生产工艺开发、工艺表征，工艺验证、工艺性能确认生产等一系列考验。其中，工艺表征工作应用“质量源于设计”的理念，提供工艺的稳健性，可以持续稳定地生产出质量合格药品。具体流程包括通过质量风险管理的手段，识别每个单元操作的关键工艺参数，研究并确定合适的操作范围和最佳设定值，得到一整套基于文档的生产工艺参数的控制策略。持续时间长，实验内容多和证明文件繁重的工艺表征怎么开展呢？“课代表”划重点啦! 快快收藏！

　　一张图讲述

　　生物制剂工艺表征

　　（实验室模拟）

　　

　　工作安排清单

　　01

　　工艺表征(实验室模拟)

　　?工艺表征主计划、风险评估

　　?处方稳健性实验，冻融、搅拌、泵剪切力实验，滤器Vmax和吸附实验，增加装量实验

　　?光照稳定性表征，温度偏移实验

　　?工艺控制策略

　　02

　　工艺表征（PPQ阶段）

　　?工艺性能确认

　　?灌装停机和过氧化氢残留影响研究

　　?灌装泵参数验证

　　?灌装量验证

　　03

　　工艺验证

　　?包材和生产工艺组件相容性研究，滤器验证

　　?临床使用和给药器具相容性

　　?运输验证

　　?光稳定性验证和影响因素实验

　　风险评估（FMEA）

　　

　　处方稳健性研究

　　01

　　DOE模型设计

　　?确定制剂参数研究范围

　　?选择交互作用

　　?模型评估，功效分析

　　02

　　实验实施

　　?样品制备

　　?稳定性实验

　　?检测

　　03

　　统计学分析

　　?模型拟合和评估

　　?确定关键工艺参数，效应显著性分析

　　?评估工艺参数对产品质量的影响-刻画器分析

　　?确定参数操作范围-等高线分析和缺陷率分析

　　

　　

　　冻融研究

　　记录实际冻融曲线

　　建立缩小模型的可控冻融曲线

　　

　　

　　

　　冻融表征实验

　　?冻融循环次数对产品质量的影响

　　?化冻后最长静置时间对产品质量的影响

　　?混匀时需要进行至少几次上下颠倒操作

　　搅拌转速研究

　　

　　1. 建立和验证缩小模型

　　2. 进行搅拌均匀性实验，确定最小转速和最短搅拌时间

　　3. 进行搅拌剪切力影响实验，确定最大转速和最长搅拌时间

　　蠕动泵剪切力影响研究

　　工艺单元：原液合并和无菌过滤

　　

　　01

　　确定流体流量

　　?根据批量、设备能力和工艺要求确定流体流量

　　02

　　确定蠕动泵转速

　　?根据蠕动泵转速和流量关系曲线确定泵转速

　　03

　　泵循环实验

　　?分别用不带滤器和带滤器模式模拟原液合并和无菌过滤工序中蠕动泵反复传递药液操作对产品质量的影响。

　　滤器Vmax和吸附研究

　　01

　　滤器Vmax研究

　　目的：评价过滤器的过滤性能，进行滤器选型放大

　　实验过程：

　　?确定商业生产计划的最大过滤流速和过滤量

　　?3.5cm2缩小滤器模型进行恒压过滤

　　?基于滤膜逐渐堵塞模型，预测Vmax

　　

　　过滤通量实验曲线

　　02

　　滤器吸附研究

　　?通过检测每一段滤液中蛋白和关键辅料的浓度，确定滤器的过滤弃去体积。

　　西林瓶增加装量实验

　　01

　　实验操作流程图

　　

　　02

　　统计学分析确定增加装量标准

　　

　　根据实验结果减少西林瓶的增加装量，显著节约生产成本

　　03

　　光照稳定性表征实验

　　目的：支持商业化灌装过程中的可允许的最大光照时间

　　1. 测量和绘制生产区域光照分布图

　　

　　2. 根据光照总强度，进行模拟光照破坏实验

　　

　　3. 检测并分析光照强度对产品质量的影响

　　温度偏移实验

　　01

　　工艺表征(实验室模拟)

　　1. 偏温实验的稳定性条件

　　

　　

　　2.数据分析和偏温储存的建议

　　

　　支持药品在冷藏储存、冷链运输和临床使用期间的偏离规定温度的偏差处理。

　　工艺控制策略的总结

　　每个工艺表征研究都有一套文件系统，包括研究方案、实验记录和研究报告等。在上述各个单元操作的工艺表征研究完成后，总结得到一份《制剂生产工艺转移报告》，对关键工艺参数（CPP）及其可接受范围（PAR）、正常操作范围（NOR）和设定值进行规定，建立合适的、有效的控制策略。

　　关于奕安济世

　　About HJB

　　奕安济世具有丰富的细胞系开发、工艺开发、临床样品生产及放行、IND/BLA申报的全流程经验。奕安济世在杭州拥有工艺开发中心及 符合cGMP 标准的原液及成品生产车间，通过技术的不断创新及稳定的连续化生产工艺，可极大缩短工艺开发进程和降低生产成本，为生物药创新合作伙伴提供优质、可靠、快速的 CDMO服务。

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