新冠“阳”了，抗肿瘤药物如何使用更安全？

　　现阶段新冠肺炎正值爆发高峰期，恶性肿瘤患者作为特殊群体，由于肿瘤本身及抗肿瘤治疗导致的自身免疫力低下，以及频繁就医导致环境暴露的机会增加，成为新冠病毒的易感人群。

　　一旦感染新冠病毒，将给恶性肿瘤患者的诊治带来诸多困难。

　　化疗

　　不良反应重，死亡率高

　　化疗会导致不同程度的免疫功能受损，使机体无法产生保护性抗体或抗体滴度较低，因此可能会使新冠病毒感染的症状加重。

　　肿瘤患者感染新冠病毒后，接受化疗可增加药物不良反应和死亡率，尤其是同时使用了抑制免疫功能药物的患者，如环磷酰胺（CTX）、甲氨蝶呤（MTX）可损害外周 T 淋巴细胞的功能。

　　2020 年 UKCCMP 队列研究显示高龄、血液系统肿瘤、近 4 周内接受过化疗等与高死亡率有关。

　　①惰性肿瘤可暂时延缓化疗；NCCN 指南推荐无症状感染者应暂停化疗至少 10 天；轻中度感染者应暂停化疗至少 14 天；重度-危重症感染者应暂停至少 20 天，直到症状好转，并且不使用退热药的情况下退热至少 24 小时。

　　②症状重或发展快的晚期恶性肿瘤，如果化疗敏感，可在充分知情的情况下，结合治疗目标、患者年龄、伴随疾病和脏器功能储备等因素谨慎给予化疗。

　　③在同等疗效的前提下，应优先选择口服化疗药物，短程化疗方案，或治疗间隔时间较长的化疗方案。

　　④为安全起见，化疗的起始剂量可降低 25%，甚至 50%。接受减量的患者其总体预后与维持原治疗方案的患者相当。

　　放疗

　　抑制免疫，预后不良

　　放疗同化疗一样也属于免疫抑制治疗，可能与不良临床结局有关。所以也需谨慎对待。

　　①对于计划放疗的肿瘤患者，如果能够通过药物暂时控制肿瘤生长，则药物治疗，放疗时间适度延缓。

　　②对于必须放疗的肿瘤患者，可根据等效生物剂量换算成为大剂量分割放疗，尽量缩短放疗疗程。

　　③对于正在进行同步放化疗的患者，考虑到同步放化疗会导致患者副反应发生率增加，在不明显影响疗效的情况下，尽量采取序贯放化疗的方式。

　　内分泌治疗

　　或可发挥抗肿瘤作用

　　内分泌治疗在乳腺癌中广泛应用。临床前研究显示，选择性雌激素受体调节剂（SERM）可通过抑制 S 糖蛋白从而抑制新冠病毒的复制，有可能是一种潜在治疗新冠病毒的药物。

　　托瑞米芬是第一代非甾体 SERM，在阻断各种病毒感染方面具有潜在作用，包括新冠病毒、中东呼吸综合征冠状病毒和埃博拉病毒感染。

　　其他内分泌治疗药物如他莫昔芬、三苯氧胺在新冠病毒感染中的应用正在研究中。

　　分子靶向治疗

　　相对安全

　　虽然多项研究显示系统性抗肿瘤治疗增加了肿瘤患者新冠病毒感染后出现严重疾病或死亡的风险。但随着病毒变异株致病性降低，近来更多学者认为抗肿瘤治疗的应用对新冠病毒感染结局的影响极其有限。

　　有研究分析了 293 例肿瘤合并新冠病毒感染的患者，发现接受化疗和免疫治疗的患者严重不良事件（SAE）发生率较高，而在接受单纯靶向治疗的患者中未观察到 SAE。因此靶向治疗相对较为安全。

　　①在同等疗效的前提下，优先选择小分子口服靶向药物，次选单克隆抗体输注类药物。

　　②部分靶向药物可抑制细胞免疫和体液免疫，如利妥昔单抗、伊马替尼，应避免使用。

　　③对正在使用靶向治疗的肿瘤患者合并新冠病毒感染，从联合用药的安全性考虑，推荐优选 3 种抗病毒药物（α-干扰素、利巴韦林与阿比多尔），避免磷酸氯喹、洛匹那韦/利托那韦等对肝肾功能影响较大的药物。

　　免疫检查点抑制剂

　　避免使用

　　新冠病毒导致的重症肺炎与细胞因子风暴相关，即过度不可控制的炎症因子释放至肺引发严重的肺损伤和急性呼吸窘迫综合征，而合并新冠病毒感染的肿瘤患者接受免疫治疗是否会进一步诱发细胞因子风暴暂不明确。

　　一项意大利研究探讨了抗肿瘤治疗在合并新冠病毒感染的肿瘤患者中的安全性，结果显示与新冠病毒阴性患者相比，新冠病毒阳性患者的死亡率显著升高（8/89 vs 3/204，P = 0.004），且所有死亡均为新冠病毒感染所致，SAE 更为常见（P = 0.0008）。

　　其中使用免疫治疗的新冠病毒阴性和阳性患者的 SAE 发生率存在差异（3.7% vs 17.3%）。但也有研究显示在确诊新冠病毒感染四周以前接受免疫治疗似乎可以降低死亡风险。

　　①免疫检查点抑制剂治疗不建议在新冠病毒感染期间使用。

　　②在免疫治疗过程中合并新冠病毒感染的患者，建议先暂停使用免疫治疗，或延长治疗间隔。

　　③NCCN 指南推荐无症状感染者应暂停免疫治疗 10 天；轻中度感染者应暂停免疫治疗至少 10 天；重度-危重症感染者应暂停至少 20 天，直到症状好转，并且不使用退热药的情况下退热至少 24 小时。

　　④在确诊新冠病毒感染前曾使用免疫检查点抑制剂治疗的患者，其生存预后反而可能更好，但需要进一步的研究证实。

　　参考文献：

　　1、Lee LYW, Cazier JB, Strkey T, et al. COVID-19 prevalence and mortality in patients with cancer and the effect of primary tumour subtype and patients demographics: a prospective cohort study[J]. lancet Oncol, 2020, 21(10): 1309-1316.

　　2、NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Prevention and Treatment of Cancer-Rlated Infections. Version 3. 2022.

　　3、胡夕春, 胡志皇, 王碧芸, 王佳蕾, 陶荣, 张剑, 郭伟剑, 陈洁, 罗志国, 李婷, 黄明主, 邱立新, 桑友洲. 新型冠状病毒肺炎与抗肿瘤药物治疗 [J]. 中国癌症杂志,2022,32(06):499-511.

　　4、中国抗癌协会肿瘤支持治疗专业委员会, 中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会. 新型冠状病毒肺炎疫情期间实体肿瘤患者防护和诊治管理相关问题中国专家共识 (2022 版)[J]. 中华肿瘤杂志,2022,44(10):1083-1090.