Nature最新封面：一键返老还童！复旦校友恢复了老年小鼠视力

　　金磊 杨净 发自 凹非寺量子位 报道 | 公众号 QbitAI

　　逆转生物钟，成功将「旧细胞」变年轻。

　　所以真的可以逆生长了吗？

　　这就是最新登上Nature封面的研究：

　　来自哈佛、耶鲁大学的研究人员，通过细胞「重新编程」技术，成功恢复了老年老鼠的视力。

　　此举首次证明了可以安全地将复杂组织（视觉神经组织）「返老还童」。

　　第一作者吕垣澄还是一位中国面孔，本科就读于复旦大学生物科学系，随后前往哈佛大学攻读博士学位。

　　想要实现「返老还童」，就需要先了解我们是如何衰老的。

　　我们如何「慢慢变老」？

　　衰老，从细胞层面来讲，就是一个组织出现功能障碍，再生能力退化的过程。

　　在此前的研究当中，造成生物衰老的其中一个原因是，表观基因组随着时间变化，扰乱了基因表达模式，导致组织功能和再生能力下降。

　　这也就构成了此次研究的一个基本假设。

　　我们知道「细胞分化」，缘于基因的特异性表达。而这当中的调节功能，就属于表观基因组的范畴了。

　　表观基因组，就是在不改变原本DNA序列的情况下，以特定模式开启或关闭基因的系统。

　　而它随着时间推移，最重要的一个变化就是「DNA甲基化」。

　　DNA甲基化是在胚胎发育过程中产生的，以产生各种细胞类型。随着时间的流逝，DNA甲基化的年轻模式消失了。

　　应打开的细胞基因被关闭，应该关闭的被开启，从而导致细胞功能受损。

　　但目前，尚未有研究证明，DNA甲基化是否会驱动细胞的「年龄变化」，从而控制了衰老。

　　因此，研究人员就假设，如果DNA甲基化确实控制了衰老，那么擦除一些「足迹」就可能会逆转「活生物体」内细胞的衰老，从而让细胞「返老还童」！

　　团队表示，以往的工作已经在实验室培养皿中实现了这一方式，但都未能证明对活生物体的作用。

　　那么具体是如何擦除DNA甲基化的「足迹」呢？我们进一步细看。

　　让小鼠视神经「逆生长」

　　这项研究建立在诺贝尔奖得主山中伸弥的研究基础上。

　　山中伸弥团队发现成熟细胞可以「重新编程」，成为多功能性细胞，并由此获得了2012年诺贝尔生理学奖或医学奖。

　　其中的关键，就是4个转录因子，分别是Oct4，Sox2，Klf4和c-Myc。

　　转录因子有着调节基因表达的作用，即读取DNA来制造蛋白质，早期胚胎中重要的转录因子已知的有24个，山中伸弥团队将其缩小到了4个。

　　这4个转录因子可以清除细胞上的表观遗传学标记并使这些细胞恢复到其原始胚胎状态，从中发育成任何其他类型的细胞。

　　但随后研究发现，这一方法会出现两个类型的细胞：一是让细胞状态充重置为最原始的细胞状态，从而完全擦除细胞的身份；二是肿瘤细胞，诱导了生物体肿瘤的生长。

　　吕垣澄和同事，在此基础上修改了一下，从而避开了「肿瘤的生长」。

　　他们删除了c-Myc，仅递送了剩余的三个因子，Oct4、Sox2和Klf4。这一方法成功地逆转了细胞衰老，而没有加剧肿瘤的生长或失去其特性

　　△山中伸弥和第一作者吕垣澄

　　验证完3个因子可转化为原始细胞状态之后，他们随即专门研究了「视网膜神经节细胞」。

　　这些细胞通过轴突（神经元的一条突起）将信息从感光体传递大脑，该结构构成视神经。

　　如果胚胎或新生小鼠的神经被切断，这些细胞可以使视神经再生。但这种能力会随着年龄、时间的变化而消失。

　　于是，他们就用镊子压碎了小鼠的视神经，并向眼睛注射了无害病毒，病毒中携带了三种转录因子。

　　据Nature报道称，这种注射方式，可以防止一些受损的视网膜神经节细胞死亡，甚至可以促使一些新的轴突生长。

　　△注入因子后轴突生长

　　除此之外，研究小组还在患有「青光眼」的小鼠中测试了这一方式。

　　青光眼，是人类与年龄相关的眼部疾病。在青光眼中，视神经受损通常是由于眼内压力的累积。

　　因此，他们就向小鼠眼睛中注入了微小的珠子，阻止了正常的引流并增加了压力，从而损害了视网膜神经节细胞。

　　四周后，小鼠视力下降了约25％。但经过基因治疗后，这些动物恢复了大约一半的视力敏锐度。

　　首次证实，受青光眼损伤的小鼠视力可以得到恢复。不过研究人员表示，现在说这种方法是否可以治疗那些失明患者还为时尚早。

　　进一步的，他们把目光聚焦在了1岁健康小鼠，大概就是我们的中年水平。这类小鼠视觉敏锐度得分比5个月大的同类动物低约15％。

　　治疗四周后，年纪较大的小鼠的视觉敏锐度得分与年幼小鼠相似。研究人员在他们的细胞中看到了类似于年轻动物的DNA甲基化和基因表达模式。

　　这三类实验成功证实，小鼠的视神经细胞可以通过基因变化来变得「年轻」，这让生物「衰老时钟」逆转变成了可能。

　　接下来，他们将计划在大型动物中测试这种基因治疗方法的安全性。

　　复旦校友一作

　　这项研究的第一作者，叫做吕垣澄，本科毕业于复旦大学生命科学学院。

　　随后远赴美国哈佛大学深造，并取得了生物医学博士学位。

　　在哈佛期间，吕垣澄在哈佛大学医学终身教授David Sinclair团队做研究。

　　David Sinclair也是本次研究的通讯作者，可以说是全球范围内，抗衰老研究的领军人物。

　　吕垣澄除了在学术方面有着深厚的造诣，生活中，还是一个不折不扣的篮球迷。

　　这也是他的微博所展现出来的画风：学术+篮球。

　　而且偶像非常明确——韦德。

　　网友：我的断臂有救了

　　最后，对于这样里程碑式的研究，网友们纷纷表示赞叹：

　　但与此同时，也不乏一些「神级」评论：

　　我截肢的右臂能长回来吗？

　　还有网友戏称：

　　现在，这就是个疫苗了！

　　……

　　网友们是有些脑洞大开了。

　　毕竟，研究人员自己也表示：

　　这项研究迄今为止只在老鼠身上进行过。这种方法是否适用于人类，或者随着时间推移，是否会损伤其他组织或器官，还有待观察。

　　参考链接：

　　https://www.nature.com/articles/d41586-020-03403-0https://www.sciencemag.org/news/2020/12/researchers-restore-lost-sight-mice-offering-clues-reversing-aginghttps://weibo.com/p/1005051079291441/home?from=page_100505&mod=TAB&is_all=1#_rnd1606965803189

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