JACS：电化学生成的亲电试剂助力区域选择性烯烃胺化官能团化反应

　　

　　

　　氧化烯烃官能团化反应是一类基础的合成转化，也是快速增加分子复杂性的重要策略。然而，实现模块化和区域选择性的烯烃异官能团化策略十分具有挑战性。原则上来说，如果烯烃可以转化成容易被亲核试剂单一区域选择性取代的亲电试剂，那么通过添加另一种不同的亲核试剂，可以很容易地得到多种异官能团化产物（Figure 1）。然而，传统的烯烃异官能团化亲电试剂具有一定的局限性：（1）竞争性的消除途径；（2）取代区域选择性差；（3）同一亲核试剂的顺序添加不受控 （Figure 1）。突破这些限制一直是化学家们长期的合成目标。研究表明，C(sp2)和C(sp3)硫鎓盐具有多种独特的亲电反应性。基于此，威斯康星大学麦迪逊分校的Zachary K. Wickens课题组使用简单的氮亲核试剂，利用噻蒽和烯烃的阳极氧化衍生的二价阳离子加合物进行区域选择性胺化官能团化反应。

　　

　　（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

　　初始，作者将一系列氨替代物与模型底物烯烃1的电化学衍生加合物进行反应，并对其反应性进行了研究（Table S1）。首先，叠氮化四丁基铵对1进行处理得到叠氮磺化盐A，而没有生成异构体B。同时观察到大量的二叠氮化产物C。作者怀疑是否较弱的亲核试剂可以加强初始加合物和预期的单磺酸盐产物之间的反应性差异，以减少C的形成。吡啶的亲核性不够，主要消除为烯基硫鎓盐E，不能继续转化。相比之下，加合物与二苯甲酮亚胺和二异丙基乙胺的反应均生成A。此时，由于烯丙基产物D与所需产物的比例约为1:1，产率仍然不够理想。然而，邻苯二甲酰亚胺钾具有一定的亲核性和碱性平衡，能以定量产率得到A。

　　

　　（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

　　除此之外，单取代区域选择性并不局限于烯烃1。在存在各种烯烃的情况下电解噻蒽，然后用邻苯二甲酰亚胺钾进行处理，均可以得到一系列取代的硫鎓盐（2-4，Table 1）。接下来，作者证明了一些适度位阻的1,2-邻苯二甲酰亚胺硫鎓盐产物也可以被第二个亲核试剂取代，而不会产生不利的消除产物（Table 1）。选择性第二取代是实现多种烯烃胺化官能团化策略的最后一个关键步骤。此外，药学上相关的分子如青霉素G、西格列汀、地氯雷他定和磺胺甲恶唑，都可以通过该策略生成复杂的邻近取代的产物。

　　

　　（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

　　接下来，作者使用两种不同的氮亲核试剂进行了一锅法二胺化研究。原则上，在邻苯二甲酰亚胺取代后的反应混合物中加入胺亲核试剂和碱，可以合成一系列二胺（Table 2）。含有酯（22）、腈（20）、吡啶（16，24）、叔胺（23）和氨基甲酸酯（27）等官能团的亲核试剂，都具有良好的耐受性。重要的是，带有潜在竞争性亲核官能团的胺，如游离酰胺（21）和醇（19），都成功进行了选择性二胺化。

　　

　　（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

　　为了探究反应机理，作者利用1H NMR对加合物与邻苯二甲酰亚胺钾的反应进行了分析（Figure 3）。在电解后的反应混合物中加入邻苯二甲酰亚胺钾后，观察到加合物32迅速消除，形成烯基噻蒽鎓盐33。随后，这种中间体被消耗，形成1,2-邻苯二甲酰亚胺硫鎓盐2。这些数据表明，烯基噻蒽鎓盐33可能是通往目标产物的途径。总的来说，作者推测邻苯二甲酰亚胺钾的区域选择性取代是通过以下步骤发生的：（1）邻苯二甲酰亚胺阴离子最初消除了对应的烯基噻蒽鎓盐II的加合物I；（2）剩余的邻苯二甲酰亚胺阴离子亲核试剂在内部β位加入噻蒽鎓盐II，生成稳定的III；（3）邻苯二甲酰亚胺将III质子化，生成最终的单硫鎓盐产物IV。烯基磺酸盐在β位的亲电性远高于α位，这也为观察到的亲电取代中的区域选择性提供了合理的解释。

　　

　　（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

　　总之，Zachary K. Wickens团队表明，相对于传统的亲电试剂，由噻蒽和烯烃的阳极氧化得到的二价阳离子加合物具有独特的选择性。这一结果使操作简单且模块化的烯烃胺化官能团化平台成为可能。作者推测这些不寻常的亲电试剂的独特选择性为广泛的异官能化反应的发展奠定了基础。

　　文章来源：

　　Regiospecific Alkene Aminofunctionalization via an Electrogenerated Dielectrophile

　　Dylan E. Holst, Céline Dorval, Casey K. Winter, Ilia A. Guzei, and Zachary K. Wickens

　　J. Am. Chem. Soc. DOI: 10.1021/jacs.3c01137

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