主诉为头痛，病因竟然是它！

　　

　　作者 | 苏歆，王康椿

　　单位 | 广东省第二中医院检验科

　　前? ? 言

　　急性早幼粒细胞白血病（APL）是急性髓系白血病（AML）的一种，FAB分型为AML-M3。APL易见于中青年人，平均发病年龄为44岁。该病通常发病急骤，临床表现十分凶险，严重出血及栓塞是其危及生命的主要原因，早期死亡率非常高，曾被认为是最凶险的白血病。

　　血细胞形态检查是APL的诊断基础。APL患者外周血涂片中多会出现异常形态的早幼粒细胞，并且绝大多数患者具有重现性细胞遗传学异常t（15；17）(q22；q12)，形成PML-RARα融合基因。近三十年来，由于全反式维甲酸（ATRA）及砷剂的规范化临床应用，APL已成为唯一一种不需要经过造血干细胞移植就能治愈的白血病[1,2]。而早期快速、准确的诊断是降低APL死亡率的关键。

　　血常规作为常规检查，看似简单普通，但其中每一个项目都有重要意义。血常规白细胞散点图、报警信息以及外周血涂片镜检对于APL的提示符合信息超过90%[3]。

　　细胞遗传学与分子生物学诊断APL耗时较长，难以满足临床快速诊断的需求；早期骨髓涂片检查对身体创伤性较大，没有明确的指征患者难以接受。时间就是生命，对于检验人来说，依循血常规结果的蛛丝马迹，镜检发现外周血异常早幼粒细胞对于疾病的早期发现、挽救患者的生命起着至关重要的作用。

　　下面笔者分享一例通过血常规发现的APL案例。

　　案例经过

　　一、初诊经过

　　患者女性，34岁，主诉“头痛”于我院急诊科就诊，血常规检查结果见图1：WBC16.03×109/L↑，RBC3.63×1012/L↓，PLT51×109/L↓，LY#11.96×109/L↑，MON#2.23×109/L↑；仪器报警信息提示原始细胞？异型淋巴细胞？异常淋巴细胞/原始细胞；WBC散点图见图2。

　　

　　图1 初诊血常规结果

　　

　　图2 WBC散点图

　　血常规结果中LY#、MON#增高以及PLT减低。与此同时，笔者注意到WBC分类散点图异常，图中单核细胞群（紫红色）与上方区域的淋巴细胞群（绿色）融为一体，中间并无明显的分界，而被仪器武断的划分为两类细胞，提示仪器白细胞分类结果不可靠，LY#、MON#增高可能只是假象。

　　根据仪器检测原理，出现在此位置的细胞，具有较多的DNA及RNA物质，极大可能是原幼样细胞。同时，仪器报警“原始细胞”也令我十分警惕。上述几项均触发我科血常规复检规则，需要“涂片镜检进行白细胞手工分类计数和观察细胞形态”。

　　果不其然，复检后的最终血常规结果和异常细胞形态找到了蛛丝马迹（图3）。图中可见一类胞体偏大，胞浆嗜碱性强，多见瘤状凸起，胞核有凹陷、折叠、分叶，呈“类臀形”、“蝴蝶形”等不规则形态，染色质偏细致，核仁隐约可见的细胞。这是什么细胞呢？

　　

　　图3：异常早幼粒细胞

　　（①②④红色箭头：瘤状突起，胞核呈类臀形；③细胞胞体大，隐约可见核仁。）

　　结合之前在网上学习到的案例，同时请教科室其他老师，基本锁定这是一类常见于APL患者外周血涂片中的异常早幼粒细胞！这类细胞为早期细胞，符合早期细胞的发育特点：①胞体：偏大且核浆比大；②胞浆：细胞未成熟度较高，胞浆中存在丰富的RNA，染色深蓝，胞浆中未见或仅见少许细小颗粒，且多见早期细胞瘤状突起的特征；③胞核：染色质排列疏松，染色较浅，染色质较细致，且核形发育不符合规律，呈多形性。笔者继续搜索全片，最后在一个细胞中找到了紫红色的Auer小体（图4）。

　　

　　图4 箭头所示Auer小体

　　血常规的初步结果让我们感到触目惊心，于是立即与主诊医生沟通，询问患者临床表现，患者主诉最近经常头痛、刷牙出血，还有一次出现呕血。考虑到APL起病凶险，若未及时诊治，死亡的风险非常高！结合患者的临床表现与血常规初步结果，我们告知临床医生“该患者镜检可见异常早幼粒细胞增多，占68%，考虑急性早幼粒细胞白血病，结合临床，请进一步进行MICM检查。”

　　二、病例追踪

　　进一步查阅患者其它检验结果，凝血五项显示：FIB0.28g/L（危急值），D-D8.6mg/L↑（图5）。

　　

　　图5 凝血检查结果

　　生化结果显示：LDH547.7U/L↑，ALT119U/L↑，AST63.6U/L↑，GGT45.0U/L↑(图6)。

　　

　　图6 生化检查结果

　　患者当天骨髓穿刺检查报告显示：骨髓粒系比例增高，以异常早幼粒细胞占绝对优势（90.5%），红系、淋巴系增生减低；细胞化学染色POX强阳性；考虑急性早幼粒细胞白血病（图7）。

　　

　　图7 骨髓形态检查报告单

　　综合以上检查结果，患者基本可以确诊急性早幼粒细胞白血病。

　　案例分析

　　APL起病急，临床表现凶险，但通过早期诊断和治疗可以达到完全缓解甚至“临床治愈”。在本案例中我们通过血常规发现异常早幼粒细胞，为患者赢取抢救时间，最终患者积极治疗后，病情好转出院。这一案例也引发我们的思考，通过实验室常规检查如何初步判断APL呢？

　　临床表现

　　APL患者除一般急性白血病常见的发热和贫血等症状外，其临床表现主要为出血，常见于牙龈出血、胃肠道出血以及中枢出血等。患者严重出血的原因与其凝血功能障碍有关，实验室查凝血功能通常可见低纤维蛋白血症和D-二聚体增高，表现为出血倾向，极易并发DIC。本案例中的患者就诊时已出现牙龈出血、呕血等出血症状，并且异常的低纤维蛋白血症与D-二聚体增高也提示疾病来势汹汹。

　　形态学特征

　　外周血识别出异常早幼粒细胞是早期诊断APL的重要依据之一。APL的典型细胞具有三大特征：内外浆、不规则核型、Auer小体[4]。

　　内外浆：

　　异常早幼粒细胞有时可见瘤状凸起，凸起边缘染为蓝色，称为外浆；而胞体充满较粗的紫红色嗜天青颗粒（又称为联苯胺蓝颗粒），称为内浆（图8）。当细胞破裂释放这种具有促凝作用的紫红色嗜天青颗粒，则会引起DIC，导致严重出血和栓塞，这也是APL早期死亡率高的原因之一。

　　FAB分型根据胞浆颗粒的大小将APL分为：①M3a（粗颗粒型）；②M3b（细颗粒型）③M3c（微颗粒型）较少见。本患者外周血中增多的异常早幼粒细胞被划入白细胞散点图中的单核细胞群以及淋巴细胞群，可能由于这一类细胞属于M3b，为细颗粒型，且体积较大难以与单核细胞区分开。

　　

　　图8 异常早幼粒细胞内外浆（图片来源于网络[5]）

　　不规则核型：

　　胞核多不规则，呈肾形、类臀形、蝴蝶形、双叶形等。核染色质细致，有时可见模糊核仁。本案例中所发现的异常早幼粒细胞多为类臀形核，呈两叶，中间似有交叠（图9）。

　　

　　图9 异常早幼粒细胞类臀形核

　　Auer小体：

　　外周血找到单个/柴梱状Auer小体对于急性早幼粒细胞白血病具有诊断性意义。Auer小体是一种紫红色的细长棒状小体，若多条出现，可呈交叉排列、柴堆排列，故称为“柴捆细胞”（图10）。

　　

　　图10 “柴捆细胞”（红色箭头）

　　通过以上临床表现和形态学特征，我们基本上可以判断为急性早幼粒细胞白血病。一旦在外周血发现典型的异常早幼粒细胞，则需立即提示临床APL的可能性很大，建议进一步进行骨髓检查、染色体及分子生物学检查。

　　目前检测PML-RARα融合基因是诊断APL最特异、敏感的方法之一，也是APL治疗方案选择、疗效评价、预后分析和复发预测最可靠的指标[1]。

　　98%以上的APL患者存在PML-RARα融合基因。我们尚未获得本案例患者其分子生物学和染色体检查结果，但综合其骨髓检查结果来看，骨髓涂片中以异常早幼粒细胞占绝对优势，同时伴有过氧化酶强阳性、非特异性酯酶阳性，基本确诊为APL。只要能够早发现、早诊断、早治疗，通过ATRA和砷剂联合治疗，都能成功挽救患者的生命。

　　总? ? 结

　　APL起病急骤，严重出血及栓塞危及生命，早期死亡率非常高；只有尽早发现及治疗才能达到治愈的效果。回顾分析本案例，患者因头痛、牙龈出血等症状就诊，初诊血常规报告却惊人的发现异常早幼粒细胞。外周血涂片找到异常早幼粒细胞是APL的早期诊断依据，其主要形态特征包括：内外浆、不规则核型、Auer小体等。检验人员在日常工作中，不能轻易放过任何一份血常规报告，严格遵循复检规则，注意结合仪器报警信息、图像信息以及镜检血细胞形态信息综合判断。往往就是这样看似普通的血常规检查，最终挽救了患者的生命。

　　专家点评

　　李冉副主任技师 广东省第二中医院检验科

　　血常规作为最基础的检查之一，对于多种疾病的诊断及鉴别诊断具有重要价值，尤其可称为血液病诊断的“哨兵”。然而能够真正发挥血常规的大作用，还离不开检验人对设备检测原理的熟练掌握及应用，牢固的形态学基本功以及对临床疾病特征的了解与掌握，更离不开高度的责任心。APL作为大家耳熟能详的急性髓系白血病，具有其相应的血常规表现及独特的外周血细胞形态特征，相信大家都了解它的相应特点，但当自己真正遇到的时候，能否精确的从每天经手的成百上千个样本中识别出它，切实助力临床诊疗，是对我们真正水平及能力的考验。本文作者能在工作中快速准确识别出该病例，降低患者风险，离不开其长期的积累及沉淀；同时，再次提示我们，血常规复检的必要性及重要性，也让我们用事实说话：检验对于临床诊疗的重要性。

　　参考文献：

　　[1]FrancescoLo-Coco,GiuseppeAvvisati,MarcoVignetti，etal.Retinoic acid and arsenic trioxide for acute promyelocyticleukemia.The New England journal of medicine[J].2013,369(2):111-121.

　　[2]中国急性早幼粒细胞白血病诊疗指南(2018年版)[J].中华血液学杂志，2018,39（3）：179-183.

　　[3]王霄霞,李少禧,杨蓉蓉等.白血病初诊患者血细胞分析仪的白细胞散点图及警示信息评价[J].温州医学院学报，2007，37(5)：488-490.