肺癌治疗格局打开！非小细胞肺癌围手术期迎来免疫治疗新时代

　　肺癌是我国发病率与病死率最高的恶性肿瘤，非小细胞肺癌（NSCLC）在肺癌中占比约85%。外科手术切除辅以围手术期综合治疗是早中期NSCLC的主要治疗手段，也是目前临床治愈肺癌的重要方法。然而，超过50%仅接受手术的患者会在5年内出现复发或转移。

　　

　　近年来，随着免疫治疗在NSCLC围手术期的广泛应用，显著提高了患者生存率，也改变了肺癌的治疗格局。康迅网有幸采访到浙江大学医学院附属第一医院胡坚教授就NSCLC围手术期的免疫治疗进行解读，现分享如下。

　　1.近年来，NSCLC围手术期免疫治疗逐渐崭露头角，请您谈一谈NSCLC围手术期进行免疫治疗的必要性和优势？

　　胡坚教授：肺癌是我国目前实体肿瘤中发病率、病死率最高的癌种，恶性度和异质性高使其治疗极具挑战。近年来，针对肺癌的免疫治疗已经带来较多的、重要的前瞻性数据支撑，包括从晚期后线到二线、一线，以及可手术NSCLC患者的新辅助、辅助治疗。肺癌围手术期免疫治疗效果已经得到更高的关注，可手术NSCLC的疗效提升是目前国际共同的热点议题。围手术期治疗是指术前、术中、术后治疗方案及模式的选择，从NSCLC术前新辅助治疗到术后辅助治疗的围手术期全程化治疗模式已得到临床研究及临床真实世界的重要证据支持，应特别关注免疫治疗NSCLC围手术期患者疗效的提升。

　　可手术NSCLC患者全身免疫状态及微生态相比晚期患者具有一定优势，以“化疗+免疫”为主流的术前新辅助免疫治疗带来了高主要病理缓解（MPR）、高病理完全缓解（pCR），并且出现部分临床完全缓解（cCR），应进一步结合微小残留病灶（MRD）微转移等检测进行评估，将为术后辅助治疗实现进一步探索。可手术肺癌患者的远期疗效、总生存期转化应有更高的期待。总生存期是评价所有恶性肿瘤治疗疗效的金标准，手术患者5年总生存率能够具有统计学差异的明确提升，将推动并实现以往治疗模式重大变革，进而形成新格局。新格局将使可手术患者的复发转移率得到更有效地控制，甚至让一部分早期、进展期侵袭性肺癌患者实现治愈。

　　可手术的NSCLC围术期治疗今后重要的方向是更有效地降低术后复发转移率，进而达到真正意义上的肺癌根治，名副其实的“肺癌根治术”应以“局部+全身”治疗实现最长生存乃至治愈。围术期肺癌免疫治疗优势明显，应充分认识其在综合治疗中的必要性。

　　2.在您的理解中，理想的围手术期免疫治疗应该具有哪些特征？理由是什么？

　　胡坚教授：肿瘤免疫治疗是以肿瘤作为靶标实现免疫应答进而带来肿瘤免疫，围手术期免疫治疗应特别关注肿瘤负荷（靶标）。一旦手术切除肿瘤（离体），在无主病灶的状态下，机体免疫系统杀伤T细胞的复苏将失去靶标，免疫应答强度明显减弱，可能无法激发机体肿瘤免疫应答，失去免疫治疗优势。围手术期肺癌患者的免疫治疗应特别关注术前新辅助治疗，从病因学角度出发，实现肿瘤免疫，杀伤记忆T细胞的复苏强度将带来疗效的明显提升，预后的改善。

　　术后辅助治疗相关机制及临床获益仍在进一步探索中：为什么肿瘤切除后进行辅助治疗仍然能够带来临床研究的阳性结果，所谓的微小残留肿瘤病灶是否仍能继续激发肿瘤免疫，通过术后免疫辅助治疗是否能够继续维持并增强记忆、杀伤T细胞处于激活状态……术后维持治疗的意义和价值有待进一步研究探索。

　　围术期免疫治疗具有鲜明的治疗特征，术前可以带来明确的肿瘤免疫应答，同时手术切除的肿块可以进一步印证治疗后的病理结果（MPR/pCR），实现疗效评价，为术后进一步治疗策略提供依据。结合循环肿瘤基因及MRD动态监测实现精准诊断上的最优化术后治疗策略。

　　

　　3.请您谈谈，新辅助免疫治疗对NSCLC手术方案选择的影响？

　　胡坚教授：新辅助免疫治疗能带来肿瘤的局部降期。局部降期是指T（原发灶）和N（淋巴结）的降期，T降期肿瘤缩小，N降期淋巴结转移得到控制（转阴），降期为局部治疗的R0（肿瘤根治性手术切除）带来了充分的手术机会，也可能为进一步手术术式的优化（缩小）提供机会。原计划全肺切除的术式可能缩减为叶袖切或叶切，原计划叶袖切的术式可以缩小为叶切、段袖切，甚至只需要段切。其前提为R0切除（所有切缘阴性），其理论基础来源于免疫治疗的pCR。

　　非常有必要对新格局带来的相关实践进行临床研究探索，新辅助免疫治疗带来T和N降期的同时也带来了M的降期，亚临床转移病灶和远处转移病灶的降期，尤其是远处转移病灶进入到窗口期静默期的耐药病灶的切除。美国安德森肿瘤中心的相关临床研究已有明确的阳性结果，具有两大优势：（1）患者在切除肿瘤后获得更长的生存，而不是等待病灶复发进展；（2）可对切除肿瘤病灶进行相关的基础研究、药物转化研究，实现肿瘤耐药机制的进一步探索。肺癌异质性高，耐药病灶的进一步研究，转化药物的进一步研发具有重要意义和价值，将更好地造福晚期肺癌患者。

　　4.目前，多项新近研究已公布NSCLC围手术期免疫治疗的结果，结合临床结果来看，您认为应该如何选择围手术期免疫治疗周期，筛选免疫治疗获益人群，以及预测免疫疗法疗效？

　　胡坚教授：首先，术前新辅助免疫治疗的周期数，是一个非常重要的问题。从新辅助免疫治疗起步到目前相关认识有了进一步的提升。传统新辅助化疗降期的目的，是为了达到R0根治手术，实现肿瘤切除局部根治率的提升，而对全身微小残留病灶MRD的消灭、清除，临床未予重点关注。新辅助免疫治疗实现了疗效的明显提升，局部降期更明确，强度更大，可达到高比率的pCR/MPR，同时带来了全身微转移灶进一步清除的相关期待。新辅助免疫治疗的优势是实现更强化的局部降期，并同步实现全身复发转移的有效控制。因此，术前新辅助免疫治疗周期数从起始阶段的2~4周期升级到3~4周期，并结合临床综合评估进行最恰当的周期数选择。治疗周期数的增加应更关注于全身疗效总生存期，同时防范相关严重不良反应事件的发生，平衡周期数与疗效两者的关系，控制短期风险，获得长期疗效是周期数选择的关键节点。治疗周期数增加，是否会达到更多的pCR/cCR，实现更强的MRD的清除并实现术后长期生存，有待进一步临床研究和真实世界大数据验证。

　　其次，目前免疫治疗获益优势人群的筛选是治疗策略中的重要内容。新辅助免疫治疗的主流模式为“免疫＋化疗”，已带来明确的高MPR/pCR，但是否有更好的肿瘤生物标志物进行优势人群的筛选，需联合阳性分数、肿瘤细胞阳性比例分数等检测，可具有一定的临床意义，细胞程序性死亡-配体1≥50%的人群是免疫治疗单药治疗的优势人群，但是在当前“免疫＋化疗”的主流模式下，细胞程序性死亡-配体1检测是否对新辅助免疫治疗具有更重要的靶标意义，同时结合循环肿瘤基因/MRD动态监测，为患者带来更好的临床策略选择（无化疗）和预后判断，有待进一步的基础研究推动及临床研究探索。

　　

　　5.在您看来，NSCLC围手术期免疫治疗未来还有哪些值得探索的新方向？

　　胡坚教授：我认为未来非常值得期待。（1）相较晚期的NSCLC患者，可手术切除患者的免疫微环境、微生态更具优势，免疫抑制相对较弱，更适合肿瘤免疫应答，可带来更强的免疫系统复苏；（2）如何更加有效地筛选优势获益人群，预测免疫疗效及预后将是今后探索的重点；（3）新辅助免疫治疗周期数联合模式，药物剂量，手术难度及安全性评估等维度的综合研究也是应予重点关注的。

　　未来围术期免疫治疗有望进一步拓展治疗空间，包括：（1）Ⅱ期进展期侵袭性肺癌或1b期生物学活性分化差、恶性度高的肺癌应以更优化的免疫治疗模式实现全身微转移病灶的清除，并实现局部根治基础上的术式优化，带来以治愈为目标的更长生存；（2）局部晚期NSCLC新辅助治疗是目前主流人群，以局部降期实现R0切除，进而实现有效MRD控制。辅以术后辅助及维持治疗，实现生存期的明显改善（长生存/长尾效应）；（3）局部晚期不可切除NSCLC的免疫治疗有望实现肺癌转化治疗模式，进一步融合手术局部根治治疗优势，带来生存期获益；（4）晚期寡转移肺癌的巩固治疗。在免疫治疗长尾效应（长生存）的病例中如何在治疗窗口期通过局部治疗（手术放疗等）实现更长生存，有待后续更多的临床研究及临床真实世界队列的进一步探索，实现全生命周期肿瘤慢病化、全程化管理。

　　期待NSCLC围手术期免疫治疗在未来对肺癌全病期患者实现疗效的进一步提升，通过NSCLC新辅助治疗、转化治疗、巩固治疗模式的临床实践，为最终战胜肺癌奠定坚实基础。

　　专家简介

　　

　　American Association for Thoracic Surgery（美国AATS）委员

　　中华医学会胸心血管外科学分会肺癌学组副组长

　　中国医师协会胸外科医师分会常委

　　中国医师协会肿瘤多学科诊疗专业委员会常委

　　中国医师协会胸外科医师分会手汗症专家组主任委员

　　中国医疗保健国际交流促进会理事/胸外科分会副主任委员

　　中国医药教育协会肺癌医学教育委员会副主任委员

　　中国抗癌协会肿瘤防治科普专业委员会常委

　　国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心评审专家

　　中国医疗保健国际交流促进会肺癌防治分会副主任委员

　　中国医药教育协会胸外科专业委员会副主任委员

　　国家癌症中心国家肿瘤质控中心肺癌质控专家委员会委员

　　国家癌症中心国家肿瘤质控中心食管癌质控专家委员会委员

　　国家卫生应急处置指导专家

　　浙江省抗癌协会肺癌专业委员会副主任委员

　　浙江省肺部肿瘤诊治技术研究中心主任

　　浙江省医疗器械临床评价技术研究重点实验室（PI）

　　浙江大学求是特聘专家，国家重点研发计划项目及课题负责人

　　浙江省医学会胸外科学分会主任委员

　　浙江省预防医学会肺癌预防与控制专委会主任委员

　　浙江省抗癌协会食管癌专业委员会副主任委员

　　整理、排版丨王申冲

　　编校丨冯熙雯

　　审核丨邢辰