南京医科大学／南京大学发现“诺奖得主”预测的结肠癌治疗药物

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　　作者：Jerry

　　导读：人表皮生长因子受体2 (HER2)是一种在某些类型的癌症中过度表达的蛋白质，包括乳腺癌和尿路上皮癌。

　　近日，南京医科大学/南京大学研究团队在国际权威期刊《Cell Death&Disease》上发表了题为“A HER2-targeting antibody-MMAE conjugate RC48 sensitizes immunotherapy in HER2-positive colon cancer by triggering the cGAS-STING pathway”的研究论文，该研究中，研究人员发现HER2存在于部分结肠癌患者中，这提高了使用抗HER2治疗的可能性。RC48是一种新型抗体-药物偶联物(ADC)，包括细胞毒性甲基澳瑞他汀 E (MMAE)和通过连接物连接的抗HER2抗体，在HER2低表达(IHC2+/FISH-或IHC+)和高表达的尿路上皮癌患者中显示出相当的治疗效果。

　　https://www.nature.com/articles/s41419-023-06073-8#Sec8

　　研究背景

　　01

　　2022年时，结直肠癌是我国第二大恶性肿瘤，新发病例约为592232例，是我国第五大恶性肿瘤死亡原因。晚期或转移性CRC的标准治疗是化疗，包括奥沙利铂或伊立替康联合抑制血管内皮生长因子(VEGF，如贝伐珠单抗)或表皮生长因子受体(EGFR，如西妥昔单抗)的分子靶向药物。然而，中位总生存期(OS)仅30个月左右，疗效不理想。

　　HER2，也被称为ERBB2，是ERBB受体酪氨酸激酶(RTKs)家族的成员，包括EGFR (ERBB1)、HER2 (ERBB2)、HER3 (ERBB3)和HER4 (ERBB4)。这些成员通过多种信号通路，如RAS/RAF/MEK/ERK和PI3K/AKT/mTOR通路，在生理和肿瘤发生中发挥重要作用。HER2改变(扩增或突变)与各种类型的恶性肿瘤密切相关。仅用西妥昔单抗抑制EGFR是不够的。因此，针对HER2的治疗对于由于HER2阳性而选择有限的mCRC患者至关重要。

　　抗肿瘤药物的发展带来了许多靶向HER2的治疗，包括单表位单克隆抗体(mab)、小分子酪氨酸激酶抑制剂和双特异性抗体。单克隆抗体的发展通过精确靶向肿瘤表面抗原为肿瘤治疗带来了革命性的变化。然而，单独使用单克隆抗体治疗往往是不够的，因为与化疗相比，单克隆抗体对癌细胞的杀伤力较低。目前，CRC患者的临床治疗主要基于联合策略，如曲妥珠单抗+帕妥珠单抗，总缓解率(ORR)为32%，曲妥珠单抗+ TKI抑制剂拉帕替尼，ORR为28%。研究人员设计了一种新型药物——抗体-药物偶联物(ADC)药物，以弥补HER2靶向治疗的局限性。

　　研究过程及发现

　　02

　　诺贝尔奖得主免疫学家保罗·埃利希(Paul Ehrlich)预测了一种具有精确靶向能力的化疗药物的潜力，这种药物可以将毒素输送到癌细胞中。经过百年的技术进步，ADC终于在21世纪初进入了抗肿瘤药物的世界。ADC与化疗药物不同，它是一种抗体和一种毒素的结合，使两种药物相互补充。MMAE是多拉司他汀的合成衍生物，在人体可耐受的剂量下(450 μg/m2，相当于60公斤患者的12 μg/kg)，其杀伤效果并不理想。ADC药物RC48给其带来了新的机会，剂量可以达到2.5 mg/kg(相当于50 μg/kg MMAE)。研究人员发现，只有HER2阳性细胞才能被RC48靶向并杀死。这增加了耐受剂量，扩大了应用范围。此外，ADC药物的旁观者效应也克服了单克隆抗体因肿瘤异质性而造成的局限性。

　　RC48在临床试验中产生了令人印象深刻的结果，包括在HER2低表达和HER2高表达患者亚组中相似的总缓解率(orr)，这一结果在经典的HER2单抗中很少见到。与曲妥珠单抗相比，它与地西他单抗对HER2的高亲和力相关。然而，人们担心紫杉醇在结直肠癌临床试验中的失败，因为结肠癌紫杉醇耐药与p糖蛋白转运药物有关，降低了药物在细胞中的浓度。研究表明，在相同浓度下，MMAE的毒性比紫杉醇大得多，研究人员怀疑这种增加的毒性抵消了p-糖蛋白的运输，使MMAE即使在低浓度下也能产生很强的致死效应。

　　本研究探讨了RC48-ADC的两种成分:MMAE和维迪西妥单抗的单独作用。MMAE作为一种微管蛋白抑制剂在结肠癌中的毒性得到了证实，但研究人员关于其与cGAS-STING通路关系的初步假设并不被阴性结果所支持。然而，研究人员意外地发现了维迪西妥单抗在cGAS-STING通路中的作用。综上所述，RC48对结肠癌细胞的杀伤作用是由两种成分触发的:一方面，微管蛋白抑制剂MMAE将细胞周期阻滞在G2/M期;另一方面，HER2抗体维迪西妥单抗激活cGAS-STING信号通路，增加IFN-β分泌，促进免疫细胞浸润，增强抗肿瘤免疫，提高肿瘤浸润淋巴细胞的细胞毒性。

　　RC48的机理图

　　研究意义

　　03

　　综上，本研究考察了RC48在结肠癌中的疗效，为今后的临床研究奠定了坚实的实验基础。这些发现表明了两项潜在益处:首先，微管蛋白抑制剂MMAE虽然对结肠癌而言非常规，但在有效治疗对常规药物产生耐药性的患者方面显示出前景。其次，本研究发现的该药物的免疫治疗增敏作用为挽救对免疫治疗无反应的患者提供了潜在机会。

　　参考资料：

　　https://www.nature.com/articles/s41419-023-06073-8#Sec8

　　注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。

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