Chem. Sci.：基于C-H／C-I复分解策略的芳烃C-H碘化反应

　　

　　

　　芳基碘化物是有机化学中的关键结构单元，因为它们是过渡金属催化的交叉偶联反应的关键，并广泛应用于药物合成和发现中。目前常用的芳基碘化物的合成方法包括：1）亲电芳基取代反应；2）官能团转化；3）导向的C-H碘化反应等。然而，这些方法因其固有的选择性和/或所需起始材料的有限性使得反应仅局限于特定的区域异构体（Figure 1A）。近些年，Li课题组基于官能团复分解概念，利用2-硝基碘苯作为碘源，发展了导向C-H/C-I复分解反应来实现芳基碘化物的合成（Figure 1B）。尽管目前已经取得了一定的进展，但是在不使用导向基的情况下直接实现C-H碘化却至今未有报道。最近，德国明斯特大学Manuel van Gemmeren课题组发展了基于C-H/C-I复分解反应策略的双配体催化体系，在无需导向的情况下通过空间控制高选择性地实现了钯催化芳烃的碘化反应。该策略所合成的产物可与传统方法获得的产物互补。相关成果发表在Chem. Sci.,2023, DOI: 10.1039/D3SC00801K上（Figure 1C）。

　　

　　（图片来源：Chem. Sci.）

　　作者首先以间甲基苯甲醚1a和2-硝基碘苯2a作为模板底物进行反应尝试（Table 1）。通过对一系列反应参数进行筛选，作者发现当使用 Pd(TFA)2 (10 mol%)，N-Ac-Gly-OH (40 mol%)，喹喔啉 (15 mol%)，Ag2O (15 mol%)，在HFIP (0.1 M)中，80℃反应72小时，可以以54%的产率得到β-位碘化的主要产物3a（Table 1，entry 1）。

　　

　　（图片来源：Chem. Sci.）

　　在得到了最优反应条件后，作者对此转化的底物适用性进行了探索（Table 2）。实验结果表明此体系对单取代芳烃（3b-3h）、1,2-二取代芳烃（3i-3k）、1,3-二取代芳烃（3l-3v）、三取代芳烃（3w-3z,3aa,3ab）均具有良好的兼容性，以中等至良好的产率得到β-位碘化的芳基碘产物。其中，甲基、酯基、卤素、酰胺基、胺、甲氧基等一系列官能团均可兼容体系。值得注意的是，利用此方法还可以实现结构复杂分子的β-碘化产物的构建（3ac-3am）。

　　

　　（图片来源：Chem. Sci.）

　　为了突出此转化与传统方法的互补性，作者比较了使用底物1w的不同碘化过程（Scheme 2）。利用文献报道的亲电碘化方法可以选择性地实现γ-位碘化产物4的合成；利用邻位锂化可以选择性地实现α-位碘化产物5的合成；而利用作者发展出的方法则可以作为互补，选择性的实现β-位碘化产物3w的合成。

　　

　　（图片来源：Chem. Sci.）

　　最后，为了深入理解反应机理，作者进行了一系列控制实验（Scheme 3）。首先，利用芳基碘的异构体反应分别形成了不同的目标产物。目标产物的形成表明在此条件下反应可以发生，没有其它产物生成则表明整个反应是不可逆的（Scheme 3A）。平行和竞争KIE实验表明C-H活化为反应的决速步骤（Scheme 3B）。芳烃1（0.5）与碘试剂2（0.2）的动力学级数表明除了C-H活化外，随后的氧化加成过程也决定整个反应速率，由此表明C-H活化过程可能是部分可逆的（Scheme 3C）。最后，作者利用1h-d5对C-H活化过程的可逆性进行探索（Scheme 3D）。当不加入2时，实验结果表明C-H活化过程是可逆的；而当加入2时，在产物中观察到的H/D交换明显减少。由此表明，当可以形成产物的时候会大大抑制逆C-H活化过程的发生。

　　

　　（图片来源：Chem. Sci.）

　　总结

　　德国明斯特大学Manuel van Gemmeren课题组发展了钯催化的双配体催化体系，基于C-H/C-I复分解反应策略，在无需导向基的情况下，通过空间控制高位点选择性地实现了芳烃的碘化反应。该方法具有良好的底物适用性和官能团兼容性，且利用该策略所合成的产物可与传统方法获得的产物互补。再利用此方法可以实现复杂分子的后期修饰，具有重要的实用价值。

　　论文信息：

　　Sterically Controlled Isodesmic Late-Stage C–H Iodination of Arenes

　　Mirxan Farizyan, Rita de Jesus, Jyotirmoy Dey, and Manuel van Gemmeren*

　　Chem. Sci.

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