实例精析，精准获益｜晚期胆管癌多线治疗之路枯鱼涸辙，FGFR融合使其枯木逢春

　　*仅供医学专业人士阅读参考

　　佩米替尼可为FGFR2融合肝内胆管癌患者带来生存获益。

　　肝内胆管癌在肝脏恶性肿瘤中位居第二位，近30年肝内胆管癌的发病率在全世界范围内呈明显上升趋势[1,2]。肝内胆管癌发病隐匿，极易侵犯肝脏周围器官、组织和神经，发生淋巴结和肝外远处转移，大部分患者确诊时通常已处于晚期，缺乏有效治疗方法[2]。近年来随着靶向治疗的迅速发展，有望为中晚期肝内胆管癌患者提供更有效的治疗。佩米替尼是FGFR2选择性抑制剂，于2022年获中国国家药品监督管理局（NMPA）批准用于FGFR2融合或重排的晚期、转移性或不可切除的胆管癌，且既往至少接受过一种系统性治疗的胆管癌患者。现结合一例FGFR2融合的晚期肝内胆管癌病例，一同回顾其病例带来的临床收获与思考。

　　病例回顾

　　▌病史信息

　　基本信息：女性，58岁。

　　现病史：患者因“肝内胆管癌术后7年余，复发5年余”入院。

　　既往史：患者于2015年4月30日因体检发现左肝占位，行“左半肝及尾状叶切除+肝十二指肠韧带淋巴结+胆囊切除术”。

　　术后病理示：肝左叶肿块约3cm，中分化腺癌，脉管见癌栓，淋巴结（0/4枚），慢性胆囊炎。

　　术后分期：pT2N0M0 Ⅱ期。

　　▌治疗经过

　　术后辅助治疗（2015年5月至2018年5月）

　　患者于2015年5月行替吉奥辅助治疗。

　　患者于2016年11月复查时发现肝右叶病灶，行肝脏消融术；于2017年7月复查时发现肝右叶新发病灶，再次行肝脏消融术。

　　患者于2017年10月行射波刀治疗。

　　患者于2018年5月复查时发现肝右叶新发两枚病灶。

　　疗效评价：疾病复发。

　　一线治疗：吉西他滨联合顺铂化疗（2018年5月至7月26日）

　　患者于2018年5月行吉西他滨联合顺铂化疗，期间复查血常规，提示血小板Ⅲ度减少。于2018年7月26日复查腹部CT检查，提示肝内病灶较前（2018年5月）增多（图1）。

　　疗效评价：疾病进展（PD）。

　　

　　图1. 腹部CT检查（2018年7月26日）

　　二线治疗：紫杉醇联合吉西他滨化疗（2018年8月至2020年7月）

　　患者于2018年8月行紫杉醇联合吉西他滨化疗。

　　患者于2019年2月13日复查腹部CT检查，提示肝内病灶较前（2018年7月26日）缩小（图2）。

　　

　　图2. 腹部CT检查（左：2018年7月26日；右：2019年2月13日）

　　疗效评价：疾病稳定（SD）。

　　患者治疗期间复查血常规，提示血小板Ⅲ度减少，遂停用紫杉醇联合吉西他滨治疗方案，以替吉奥单药维持治疗。

　　患者于2020年7月27日复查腹部CT检查，提示肝内病灶较前（2019年2月13日）增大（图3）。

　　疗效评价：PD。

　　

　　图3. 腹部CT检查（左：2019年2月13日；右：2020年7月27日）

　　三线治疗：安罗替尼联合卡培他滨治疗（2020年7月至2021年1月）

　　患者于2020年7月行安罗替尼联合卡培他滨治疗，于2020年10月19日复查腹部CT检查，提示肝内病灶较前（2020年7月27日）增大（图4）。

　　

　　图4. 腹部CT检查（上：2020年7月27日；下：2020年10月19日）

　　患者于2021年1月4日再次复查腹部CT检查，提示肝内病灶较前（2020年10月19）增大（图5）。

　　疗效评价：PD。

　　

　　图5. 腹部CT检查（左：2020年10月19日；右：2021年1月4日）

　　四线治疗：PD-1抑制剂+安罗替尼联合卡培他滨治疗（2021年1月至2021年3月）

　　患者于2021年1月行PD-1抑制剂+安罗替尼联合卡培他滨治疗，2个月后复查腹部CT检查，提示肝内病灶较前（2021年1月4日）增大（图6）。

　　疗效评价：PD。

　　

　　图6. 腹部CT检查（上：2021年1月4日；下：2021年3月18日）

　　五线治疗：“PD-1抑制剂联合mFOLFOX6方案”+局部病灶放疗（2021年3月至2021年9月）

　　患者于2021年3月行PD-1抑制剂联合mFOLFOX6方案治疗。期间复查血常规，提示血小板Ⅳ度减少。

　　患者于2021年6月21日复查腹部CT检查，提示肝内病灶较前（2021年3月18日）增大（图7），遂加用卡培他滨治疗，同时进行局部病灶放疗。

　　疗效评价：PD。

　　

　　图7. 腹部CT检查（上：2021年3月18日；下：2021年6月21日）

　　患者于2021年9月23日复查腹部CT检查，提示肝内病灶较前（2021年6月21日）增大（图8）。

　　

　　图8. 腹部CT检查（上：2021年6月21；下：2021年9月23日）

　　疗效评价：PD。

　　六线治疗：PD-1抑制剂+安罗替尼+替吉奥治疗（2021年9月至2022年7月）

　　患者于2021年9月行PD-1抑制剂+安罗替尼+替吉奥治疗，三个月后于2021年12月复查腹部CT检查，提示病灶较前（2021年9月23日）增大。

　　疗效评价：PD。

　　由于患者可耐受当前治疗方案，于是继续进行原方案维持治疗。

　　患者于2022年6月28日复查腹部CT检查，提示肝内病灶增大（图9）。

　　疗效评价：PD。

　　

　　图9. 腹部CT检查（2022年6月28日）

　　患者于2022年7月行超声造影后穿刺活检，病理检查提示：中分化腺癌，来自胆管；HER2（-）。基因检测提示：FGFR2基因融合（图10）。

　　

　　图10. 基因检测（2022年7月）

　　七线治疗：佩米替尼靶向治疗（2022年8月至2023年5月）

　　患者于2022年8月行佩米替尼靶向治疗，分别于2022年9月5日、2022年11月8日复查腹部CT检查，提示肝内病灶较前（2022年6月28）明显缩小（图11）。

　　疗效评价：部分缓解（PR）。

　　

　　图11. 腹部CT检查（左：6月28日；中：9月5日；右：11月8日）

　　患者于2023年5月5日复查腹部CT检查，提示肝内病灶较前（2022年11月8日）增大（图12）。

　　疗效评价：PD。

　　

　　图12. 腹部CT检查（左：2022年11月8日；右：2023年5月5日）

　　病例精炼

　　本例肝内胆管癌患者，术后分期为：pT2N0M0 II期。术后辅助治疗后出现病情进展，一线治疗应用吉西他滨+顺铂化疗后出现3个月的无进展生存期（PFS），期间复查血常规提示血小板Ⅲ度减少，后出现进展；二线应用紫杉醇+吉西他滨联合治疗、三线予以安罗替尼+卡培他滨治疗、四线予以PD-1抑制剂+安罗替尼+卡培他滨联合治疗、五线予以PD-1抑制剂+mFOLOFX6+卡培他滨联合治疗及局部放疗、六线予以PD-1抑制剂+安罗替尼+替吉奥联合治疗。而后患者行基因检测，提示FGFR2融合，选用佩米替尼治疗9个月后，疾病再次进展。

　　专家点评

　　肝内胆管癌是一种原发性肝癌[2]，根治性手术切除是目前可能治愈肝内胆管癌的唯一方式，患者5年生存率约为30%，术后5年复发率高达60%~70%[3]。对于失去手术适应证的复发性肝内胆管癌患者，采取系统性治疗（化疗、靶向治疗和免疫治疗等）、区域性治疗（TACE、经动脉放射栓塞、肝动脉灌注等）和局部治疗（消融和放疗）为主的多学科综合诊疗（MDT）是目前主要治疗手段。

　　其中在肝内胆管癌中，FGFR2基因变异的发生率为11%~45%，主要变异形式包括突变、融合和扩增。佩米替尼是一种针对FGFR亚型1/2/3的强效选择性口服抑制剂，一项大型、单臂、开放、多中心、Ⅱ期FIGHT-202研究[3]评估佩米替尼在已接受治疗的晚期胆管癌患者中疗效。

　　该研究显示：在FGFR2融合或重排人群队列中，佩米替尼治疗的客观缓解率（ORR）为37.0%、疾病控制率（DCR）为82.4%，中位无进展生存期（mPFS）为7.0个月、中位总生存期（mOS）为17.5个月，治疗应答者mOS达到30.1个月。

　　在2023年美国癌症研究协会年会(AACR)更新的研究[4]数据显示，中国人群中佩米替尼也展示出优异的疗效，ORR为60%，mPFS为9.1个月，mOS为23.9个月。

　　基于临床研究中所表现出的优异疗效和安全性，佩米替尼先后获FDA和中国国家药品监督管理局（NMPA）批准，用于既往至少接受过一种系统性治疗，且经检测确认存在有FGFR2融合或重排的晚期、转移性或不可手术切除的胆管癌成人患者的治疗。

　　该病例介绍了一例肝内胆管癌术后复发的患者，经过了多线化疗联合治疗方案，期间患者血小板多次出现Ⅲ级或Ⅳ级减少的情况，耐受情况不佳，一定程度上影响了患者的生活质量。此时，后线如何选择既能控制疾病进展，又能保证患者良好耐受的治疗方案成为一道难题。而后，患者在行基因检测后提示FGFR2融合，开始选用佩米替尼治疗方案，期间最佳疗效达到（PR），且耐受情况良好，9个月后疾病再次出现进展，佩米替尼治疗方案为患者在经过多线治疗、化疗耐受不佳的情况下，为患者斩获难能可贵的9个月PFS，耐受良好，未发生不良反应。为其在后线治疗中再搏得一线生存希望，为其带来生存获益。同时期待更多靶向药物的研发和探索，为改善胆系肿瘤患者生存预后不断取得新的进展和突破。

　　病例提供者

　　

　　陶晨洁 主治医生

　　主治医师，硕士

　　海军军医大学第三附属医院肿瘤科

　　主要从事肝胆肿瘤、肠癌等为主的抗肿瘤治疗及肝肿瘤的微创治疗

　　海军军医大学第三附属医院肝胆肿瘤多学科门诊团队成员

　　参与科室研究项目，发表SCI及核心期刊论文多篇

　　专家简介

　　

　　袁振刚 教授

　　上海东方肝胆外科医院肿瘤科（肿瘤学教研室）主任

　　上海市医学会肿瘤内科专委会委员

　　上海市抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会常务委员

　　中国人民解放军医学科学技术委员会血液专委会委员

　　国际肝胆胰协会中国分会肝胆胰MDT专业委员会委员

　　参考文献：

　　[1].喻彦熹, 吴忠均, 唐伟, 等. 肝内胆管癌国际临床实践指南和共识的诊疗建议比较 [J].中华外科杂志, 2023, 61(4) : 297-304. DOI: 10.3760/cma.j.cn112139-20221125-00495.

　　[2].科技部传染病防治重大专项课题“病毒性肝炎相关肝癌外科综合治疗的个体化和新策略研究”专家组. 肝内胆管癌外科治疗中国专家共识（2020版） [J] . 中华消化外科杂志, 2021, 20(1) : 1-15. DOI: 10.3760/cma.j.cn115610-20201211-00777.

　　[3].Abou-Alfa GK, Sahai V, Hollebecque A, et al. Pemigatinib for previously treated locally advanced/metastatic cholangiocarcinoma (CCA): update of FIGHT-202[J].J Clin Oncol,2021,39(15_suppl):4086.DOI: 10.1200/JCO.2021.39.15_suppl.4086.

　　[4].Shi GM, Huang XY, Wen TF，et al. Pemigatinib in Chinese patients with advanced/metastatic or surgically unresectable cholangiocarcinoma Including FGFR2 fusion or rearrangement: Updated overall survival from an open-label, single-arm, multicenter Phase II study.2023 AACR. Abstract CT153.

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