张雷研究组系统性揭示炎症性肠病单细胞水平特征和潜在治疗靶点

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　　炎症性肠病（IBD, Inflammatory bowel disease），包括克罗恩病（CD, Crohn's disease）和溃疡性结肠炎（UC），是一种由遗传、免疫和环境因素共同影响引起的慢性炎症性消化道自身免疫疾病【1】。既往单细胞转录组研究揭示了来自IBD患者的细胞亚群的多样性【2-4】，但这些亚群在不同解剖区域和疾病状态下的异质性仍有待解析。尽管全基因组关联研究（GWAS, genome-wide association study）鉴定出了IBD的风险基因【5】，但尚未系统地研究这些基因的细胞类型特异性和与疾病关联性。

　　2023年6月15日，深圳湾实验室/北京大学深圳研究生院张雷研究组在Nature Computational Science杂志上发表了题为Single-cell meta-analysis of inflammatory bowel disease with scIBD的研究论文。该研究对来自IBD患者的单细胞转录组数据集进行了系统的整合分析，并结合GWAS研究及药物临床试验信息，揭示了IBD的细胞亚群和潜在的治疗靶点。同时该研究开发了交互式在线分析平台（scIBD, http://scibd.cn），将有助于加深研究者对IBD发病机制的理解并发现新的治疗靶点，为IBD研究领域提供了宝贵的资源。同期Nature Computational Science杂志刊发了题为A single-cell transcriptomic meta-analysis platform for inflammatory bowel disease的评述文章。

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　　该研究收集并系统地整合了12个来源于IBD患者和健康个体的scRNA-seq数据集，其中包括440个样本。这些样本来自不同的解剖区域（包括小肠、大肠、血液和淋巴结），处于不同的发育阶段和不同疾病状态。该研究建立了标准化的数据预处理和整合分析流程，发现了少见或较少研究的细胞亚群，包括CD8+ Tc17细胞、LAMP3+树突状细胞、三种组织驻留巨噬细胞（RTM）、DUOX2+上皮细胞和网状成纤维细胞。通过系统地比较了不同解剖区域和疾病状态下细胞亚群的共性和差异，该研究揭示了CD和UC患者之间细胞亚群的共性和差异（图1a）。举例来说，与健康个体相比，CD8+ Tc17细胞在CD和UC患者中显著富集，但在UC中表现出更高的耗竭特征（图1b）。此外，还发现APOE+ RTM和AREG+ RTM亚群富集在不同的疾病中，并且具有不同的基因调控网络（图1c）。

　　为了研究该疾病的调控机制，该研究将GWAS风险基因关联到特定的细胞亚群，并发现CD和UC的风险基因在CD8+ Tc17等细胞亚群中富集（图1d）。为了研究该疾病的治疗机制，该研究计算了风险基因和治疗（如抗TNFα和抗整合素生物制剂等）靶标基因的细胞亚群特异性，鉴定了一系列细胞亚群特异性基因，其中包括44个风险基因和41个治疗靶点基因。

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　　图1：IBD单细胞转录组系统性整合分析

　　该研究基于整合分析的结果，开发了scIBD在线交互式分析网站， scIBD能够探索和比较不同细胞类型、疾病状态和发育阶段之间的基因表达和调控网络。研究人员可以利用scIBD深入了解细胞亚群的异质性，提出或验证假设，并寻找IBD的新的治疗靶点。

　　综上，该研究通过对炎症性肠病进行单细胞转录组整合分析，剖析了溃疡性结肠炎和克罗恩病之间细胞亚群的共性和差异，鉴定了疾病相关的细胞亚群，并进一步鉴定了细胞亚群特异性的风险基因和治疗靶标基因。此外，该研究提供了一个交互式的在线分析平台，为IBD及自身免疫性疾病研究领域提供了重要的资源。

　　深圳湾实验室/北京大学深圳研究生院张雷研究员为文章的通讯作者。北京大学深圳研究生院博士后聂虎博士为文章的第一作者。该研究得到科技部重点研发计划、国家自然科学基金、广东省基础与应用基础研究基金等多个项目支持。

　　张雷博士为深圳湾实验室特聘研究员，北京大学深圳研究生院博士生导师，国家自然科学基金优秀青年基金获得者，国家重点研发计划青年项目首席科学家，深圳市高层次-国家级领军人才。近年来主要从事肿瘤微环境单细胞功能与组学技术应用研究，研究成果以第一作者发表在Nature、Cell等杂志上。相关成果获评中国生物信息学十大进展，Cell年度最佳学术论文，北京市科学技术奖自然科学奖一等奖等。先后获评深圳市五一巾帼标兵、深圳市三八红旗手、深圳青年五四奖章等。张雷团队现招聘副研究员、助理研究员和博士后。

　　https://www.nature.com/articles/s43588-023-00464-9

　　制版人：十一

　　参考文献

　　1. Chang, J. T. Pathophysiology of inflammatory bowel diseases.N. Engl. J. Med.383, 2652-2664 (2020).

　　2. Martin, J. C. et al. Single-cell analysis of Crohn's disease lesions identifies a pathogenic cellular module associated with resistance to anti-TNF therapy.Cell178, 1493-1508 (2019).

　　3. Smillie, C. S. et al. Intra- and inter-cellular rewiring of the human colon during ulcerative colitis.Cell178, 714-730 (2019).

　　4. Huang, B. et al. Mucosal profiling of pediatric-onset colitis and IBD reveals common pathogenics and therapeutic pathways.Cell179, 1160-1176 (2019).

　　5. Huang, H. et al. Fine-mapping inflammatory bowel disease loci to single-variant resolution.Nature547, 173-178 (2017).