一文理清：铂敏感复发卵巢癌维持治疗选择

　　长期以来，用于复发性卵巢癌维持治疗的药物不多。PSR 患者的治疗仍以铂类为基础的联合化疗为主，但部分患者还会复发，并且随着复发次数和化疗线数的增加，化疗的效用逐渐下降，最终大部分患者进展为铂耐药[3]。一旦铂耐药复发，患者往往难以治愈[1]。近年来，聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制剂用于 PSR 患者维持治疗的研究取得较大突破，有效地延长了 PSR 患者的生存期，延缓复发，改变了 PSR 卵巢癌的治疗模式[1,2]。

　　那么，对于 PSR 卵巢癌患者而言：

　　PARP 抑制剂维持治疗适用人群？

　　药物可及性如何？

　　临床获益和安全性如何？

　　治疗方案如何选择？

　　近日我们邀请到西南医科大学附属医院肿瘤科主任文庆莲教授，就上述问题进行系统解答。

　　专家介绍

　　

　　文庆莲

　　教授/博士? 博士生导师

　　西南医科大学附属医院肿瘤科主任

　　中国抗癌协会青年理事

　　中国抗癌协会肿瘤营养分会委员

　　四川省医师协会肿瘤医师分会副会长

　　四川肿瘤学会副理事长

　　西部放射放射治疗协会「胸部肿瘤放射治疗专委会」常委

　　四川省抗癌协会靶向治疗专业委员会副主任委员

　　四川省抗癌协会放疗专业委员会常委

　　四川省首届健康科普专家

　　四川省卫健委学术技术带头人

　　PARP 抑制剂已成为我国铂敏感复发全人群维持治疗「可望又可及」的首选

　　目前 PARP 抑制剂已被国内外指南公认为铂敏感复发后全人群维持治疗的标准方案，这让所有 PSR 卵巢癌患接受 PARP 抑制剂维持治疗变得「可望」。随着多种 PARP 抑制剂陆续在中国获批并纳入医保，也让更多中国 PSR 卵巢癌患接受 PARP 抑制剂维持治疗变得「可及」。

　　铂敏感状态与 PARP 抑制剂的疗效存在相关性[3]：铂敏感复发患者的 ORR 远高于铂耐药与铂难治患者，证实铂敏感状态与 PARP 抑制剂的疗效存在相关性，是 PARP 抑制剂的疗效预测标记物。

　　指南高级别推荐 PARP 抑制剂用于 PSR 全人群维持治疗：研究结果表明可延长 PSR 患者的无疾病进展生存期（PFS），且安全耐受性良好。基于此，国内外指南一致高级别推荐含铂化疗达到完全缓解或部分缓解的PSR全人群患者使用 PARP 抑制剂维持治疗[1，4-6]（表 1）。

　　表 1. 国内外指南推荐?PARP 抑制剂用于?PSR 卵巢癌患者维持治疗[1，4-6]

　　

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　　奥拉帕利、尼拉帕利、氟唑帕利被批准用于 PSR 维持治疗，均已纳入医保（表 2）。

　　表 2. NMPA 批准用于卵巢癌维持治疗的 PARP 抑制剂

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　　综上，从国内外各大指南一致高级别推荐 PARP 抑制剂可以用于所有 PSR 卵巢癌患者维持治疗，再到 3 种 PARP 抑制剂相继获批并纳入我国医保，可以说 PARP 抑制剂已成为我国铂敏感复发全人群维持治疗「可望又可及」的首选。

　　铂敏感复发卵巢癌 PARP 抑制剂维持治疗「三足鼎立」，药物选择需疗效与安全并重

　　PSR 卵巢癌患者实现了 PARP 抑制剂维持治疗「可望又可及」后，在 PARP 抑制剂长期的维持治疗过程中，需要选择疗效确切且安全性良好的 PARP 抑制剂，以期为患者带来真正的长期获益。那么，目前在中国获批的奥拉帕利、尼拉帕利、氟唑帕利的临床疗效和安全性表现如何？下面一起来了解。

　　疗效角度

　　奥拉帕利：

　　首个获 NMPA 批准的 PARP 抑制剂：?奥拉帕利是 NMPA 批准的第一个用于 PSR 维持治疗的 PARP 抑制剂。

　　给 gBRCA 突变患者带来 OS 获益趋势：SOLO-2 研究是针对?gBRCA 突变的?PSR 患者的?III 期临床研究[7]。5 年随访数据显示，对于 BRCA?突变的?PSR 患者，尽管安慰剂组?38% 的患者在后续治疗中使用了 PARP 抑制剂，奥拉帕利组中位 OS 仍显示出优于安慰剂组的获益趋势（51.7 个月vs. 38.8 个月，HR 0.74，95% CI 0.54～1.00，P = 0.054），降低了 26% 的死亡风险（图 1）。

　　

　　图 1. SOLO-2 研究的 OS 分析

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　　分子标记物状态不同，OS获益趋势不同：OPINION 研究是一项非?gBRCA 突变的 PSR 患者接受奥拉帕利维持治疗的 IIIb 期、单臂研究，2022 年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）公布了 OPINION 研究中位随访 33.1 个月的 OS 结果。

　　接受奥拉帕利单药治疗PSR患者中位 OS 为 32.7 个月（95% CI，29.5～35.3），其中24 个月和 30 个月的 Kaplan-Meier OS 率分别为 65.8 %和 54.9%。

　　从亚组分析数据可以发现，OS 获益顺序为?BRCA?体系突变?> HRD 阳性?> HRD 阴性，说明分子标记物状态不同会影响?PARP 抑制剂的获益大小[8]（图 2）。

　　

　　图 2. OPINION 研究不同亚组的 OS 分析

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　　无论?BRCA?突变状态如何，亚洲人群显著获益，且越早使用生存获益越佳：L-MOCA 研究[9]是针对亚洲 PSR 卵巢癌患者的 III 期单臂研究，其中 91.5% 为中国患者。结果显示：

　　整体人群中位 PFS 为 16.1 个月，BRCA?突变、gBRCA?突变和 BRCA 野生型患者中位?PFS 分别为 21.2 个月、21.4 个月和?11.0 个月，表明无论 BRCA 状态如何，奥拉帕利可为中国患者带来生存获益。

　　亚组分析显示既往接受 2 线治疗患者的中位 PFS 为 18.0 个月（95% CI，15.8～22.1），显著高于既往接受 ≥ 3 线治疗患者的 8.8 个月（95% CI，6.8～13.9）；对不同基因状态亚组人群的分析同样显示，不论 BRCA 突变状态，既往接受?2?线治疗患者获益均优于接受 ≥ 3 线治疗的患者（图 3），既往接受过 2 线化疗的 BRCAwt 中位 PSF 可达 14.1 个月。L-MOCA 研究表明对于 PSR 患者而言，尽早接受维持治疗获益愈加显著，无论标记物状态如何。

　　

　　图 3.?L-MOCA 研究中不同突变状态下既往治疗线数亚组获益情况

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　　尼拉帕利：

　　不同?BRCA 突变和 HRD 状态患者均有 PFS 获益：NOVA 研究[11]是针对?PSR?患者的 III 期随机对照研究，结果显示与对照组相比，尼拉帕利维对比安慰剂，无论 BRCA?状态，尼拉帕利均可显著改善 PSR 患者的 PFS。NORA 研究[12]是针对中国?PSR 患者开展的采用尼拉帕利个体化起始剂量的 III 期随机对照研究，结果显示出尼拉帕利个体化起始剂量可为不同 BRCA 突变状态的中国 PSR 患者带来 PFS 获益。

　　PFS 获益并未转化为 OS 获益：2021 年美国妇科肿瘤学会（SGO）报道了 NOVA 研究 5 年随访数据[13]。结果表明，在 gBRCA?突变队列中，尼拉帕利对比安慰剂的中位 OS 无显著差异（43.6 个月 vs. 41.6 个月，HR 0.93，95% CI，0.633，1.355）；在非?gBRCA?突变队列中，尼拉帕利较安慰剂的中位 OS 均无显著提升（31.1 个月 vs. 36.5 个月，HR 1.10，95% CI，0.831～1.459）。即使逆概率删失加权分析（IPCW）校正后，亦无 OS 显著获益（31.3 个月 vs. 35.9 个月，HR 0.97，95% CI，0.74～1.26）（图 4）。

　　

　　图?4. NOVA 研究非 gBRCA?突变队列?IPCW 调整前后 OS?分析

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　　氟唑帕利：

　　显著改善 PFS，OS 数据尚不成熟：FZOCUS-2 研究[14]是针对中国 PSR 卵巢癌患者维持治疗的 III 期临床研。结果表明氟唑帕利较安慰剂可显著延长 PSR 患者的中位 PFS（12.9 个月 vs. 5.5 个月，HR 0.25，95% CI 0.17～0.36，P

　　综上，奥拉帕利、尼拉帕利、氟唑帕利维持治疗均可改善 PSR 患者的 PFS，目前仅奥拉帕利具有临床意义的 OS 获益趋势，可为患者带来长生存获益。

　　安全性角度

　　PARP 抑制剂用药过程中总体上安全性良好，不良事件（AEs）发生率低于化疗药物。大部分 3～4 级不良反应为血液学不良反应（表 3），是调整药物剂量、中断和停止用药的最主要原因[1,2]。

　　表 3. PARP 抑制剂用于 PSR 卵巢癌维持治疗安全性结果汇总[9，14，16-21]

　　

　　注：非头对头研究，不能直接比较

　　PARP 抑制剂血液学不良反应存在差异：药理学性质的差异可导致 PARP 抑制剂的不良反应存在差异[1,2]。一项关于 PARP 抑制剂治疗卵巢癌的大样本真实世界研究[15]发现（图 5）：

　　尼拉帕利显著高于奥拉帕利（OR 3.36，95% CI 2.00～5.65）；

　　尼拉帕利显著高于卢卡帕利（OR 2.09，95% CI 2.00～5.65）；

　　卢卡帕利与奥拉帕利无显著差异（OR 1.61，95% CI 0.93～2.79）。

　　

　　图?5. 真实世界研究中 PARP 抑制剂应用的安全数据

　　小结

　　●?目前 PARP 抑制剂已成为我国铂敏感复发全人群维持治疗的首选，奥拉帕利、尼拉帕利、氟唑帕利被批准用于 PSR 维持治疗并均已纳入医保。

　　●?PSR 卵巢癌患者维持治疗中 PARP 抑制剂的选择需要充分考虑疗效与安全性两个方面，两者并举才能获得最佳疗效和最长生存。

　　本材料由阿斯利康提供，仅供医疗卫生专业人士参考

　　审批号?CN-106081，有效期至 2023 年 2 月 21 日

　　内容策划：季慧敏

　　内容审核：孙瑜

　　题图来源：图虫创意

　　参考文献

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