血小板异常升高的启示-诊断POEMS综合征一例

　　【2022年血液与体液案例展示决赛稿件】

　　作者：张嘉丰1，陈曦2，刘耀婷1，吴洪坤1，何海燕2，周琳1

　　单位：1.海军军医大学第二附属医院（上海长征医院）检验科

　　2.海军军医大学第二附属医院（上海长征医院）血液科

　　01

　　前? 言

　　POEMS综合征是一种罕见的浆细胞异常增生的副肿瘤性疾病，发病率不足3/百万[1]，主要以周围神经病变、器官肿大、内分泌病变、M蛋白阳性以及皮肤改变为主要表现。

　　我院心内科血常规报告，血小板异常升高，触犯我科复检规则。进一步了解患者病史，完善M蛋白、肌电图、B超、血清VEGF、血清游离轻链、骨髓穿刺、眼底照相等检验检查，结合患者临床表现，诊断为POMES综合征。

　　由于POMES综合征临床表现多样，临床上有着较高的漏诊率和误诊率，发病至诊断中位时间约为12个月[2]，有关文献[3]曾报道过确诊的12例POEMS患者中有9例曾被误诊，本文就此病例分析及相关文献进行复习并讨论，为临床诊治提供参考。

　　02

　　案例经过

　　患者，男，52岁，因“胸闷、气促伴双下肢酸胀乏力1年”于2020年12月入院。患者1年前无明显诱因出现胸闷气促伴双下肢肌肉酸胀，双下肢偶有轻度水肿，行走100-200米需停下休息，偶有夜间阵发性呼吸困难，坐起后症状可缓解，上述症状偶有发生，坐起后可缓解，未予在意。

　　2020年5月30日下午患者无明显诱因出现胸痛，呈压榨性痛，疼痛位于心前区，范围约手掌大小，无放射性痛，伴胸闷气促、呼吸困难，听诊双肺满布湿啰音，休息后上述症状无法缓解，就诊于当地医院。查肌钙蛋白6.36ug/L，心电图提示：异常Q波，心电轴左偏，ST-T改变。诊断“冠状动脉粥样硬化性心脏病、心力衰竭”，并行左前降支支架植入术。术后患者胸痛症状稍缓解，但双下肢酸胀及全身乏力症状仍存在。

　　2020年9月患者因全身乏力，胸闷气促加重，同时颜面部及全身皮肤出现肤色发黑，就诊于我市医院，查B型钠尿肽前体1401pg/mL，完善自身抗体谱、肌炎抗体谱均未见异常，诊断为“慢性心力衰竭、系统性血管炎”，予抗血小板聚集、控制血压、扩血管、利尿、降脂稳定斑块、保肝、护胃等治疗后，患者症状改善不明显，并常有心前区针刺样痛。

　　2020年12月再次就诊我市医院，完善血清免疫固定电泳见轻链Lambda条带阳性，心超检查提示左室壁整体收缩活动普遍减弱，双房及右室内径增大，左室舒张功能中度减退，重度肺动脉高压，中重度三尖瓣反流，二尖瓣病变，少量心包积液，左室壁增厚，左室射血分数36%。

　　全身淋巴结超声提示多处肿大，胸部HRCT提示两肺渗出，两侧胸腔积液，纵膈内多发肿大淋巴结。考虑“淀粉样变性可能性大”先后予甲强龙、泼尼松控制病情，改善心功能等对症治疗，患者症状未见明显缓解。

　　个人史和家族史无特殊。查体：生命体征平稳，全身皮肤色素沉着，足背及双前壁背侧皮肤增厚，无白甲，双侧颈部、颌下、锁骨上、腋窝及双侧腹股沟区均可触及肿大淋巴结。无男性乳房发育，双肺可闻及散在湿罗音，双下肺呼吸音消失，心界向左扩大，心音弱。双上肢肌力正常，双下肢肌力IV级，四肢肌张力降低。

　　入院后查血常规：白细胞23.6×109/L、红细胞4.47×1012/L、血红蛋白110g/L，血小板760×109/L。肝肾功：白蛋白37.5g/L，钠136mmol/L，β2-MG2.58mg/L，余正常。糖化血红蛋白8.5%，B型钠尿肽前体（BNP）4030pg/mL。血清M蛋白电泳未见明显异常，血清游离轻链（sFLC）：血清κ10.84mg/L，血清λ500.69mg/L，κ/λ0.0220，尿κ轻链30.30mg/L，尿λ轻链221.0mg/L。

　　内分泌激素:三碘甲状腺原氨酸0.71nmol/L，四碘甲状腺原氨酸56.85nmol/L，游离三碘甲腺原氨酸2.48pmol/L，血皮质醇21.13nmol/L，C肽4.21nmol/L，胰岛素355.90pmol/L，脱氢表雄酮酸酯测定28.65ug/mL。骨髓涂片示浆系占4.5%，流式细胞学检查：CD45阴性、CD38阳性且SSC较有核红细胞大，测得分布区域可见异常细胞群体，占有核细胞的0.2%，表达CD38、CD56、CD138、cLambda，部分细胞表达CD27，考虑异常单克隆的浆细胞。

　　皮肤活检及刚果红染色均阴性，心电图：窦性心律、左前分支传导阻滞、Q波改变。淋巴结B超：甲状腺右叶结节伴钙化（TI-RADS4a级），双侧颈部、双侧颌下、双侧锁骨上、双侧腋下、双侧腹股沟区多发淋巴结增大。根据上述表现，怀疑可能为POEMS综合征，继续完善：血清VEGF:384.45pg/mL，肌电图提示四肢异常运动传导速度、异常感觉传导速度，眼底照相提示视乳头水肿。

　　综合分析病情，患者中年男性，近1年出现胸闷气喘伴全身乏力及皮肤变黑，辅检尿λ轻链、sFLC异常增高，骨髓穿刺示浆系占4.5%，骨髓流式细胞可及异常单克隆浆细胞。肌电图示周围神经受损，VEGF升高，内分泌紊乱（甲状腺功能减退、肾上腺皮质功能减退），血小板增多，多发淋巴结肿大，双侧胸腔积液，视乳头水肿。根据2019年POEMS综合征诊治指南[4]，明确诊断POEMS综合征，之后转入我院血液科进行抗浆细胞治疗。

　　03

　　案例分析

　　临床部分

　　患者反复胸闷气促、双下肢酸胀伴全身乏力予改善心功能治疗后未见明显缓解，再次就诊时除既往已存在的症状外，新发颜面部及全身皮肤的色素沉着。显然，单纯用心脏疾病来解释患者新发的皮肤病变有些牵强，这也提示我们需要转变诊断思路。

　　患者就诊期间查血清免疫固定电泳提示λ轻链阳性，心超检查提示重度肺动脉高压，左室壁增厚，左室射血分数36%。全身淋巴结超声提示多处淋巴结肿大，胸部HRCT提示纵膈内多发肿大淋巴结。

　　血清免疫固定电泳λ轻链阳性提示有单克隆免疫球蛋白的出现，可考虑是否存存在浆细胞疾病。浆细胞疾病分为良性浆细胞病及恶性浆细胞病，根据患者既往检验及检查结果可排除反应性浆细胞增多症，那是否可诊断良性浆细胞病中的意义未明单克隆免疫球蛋白血症（MGUS）或是恶性浆细胞病？

　　此时诊断MGUS尚需骨髓检查以明确浆细胞性质及比例，需完善肾脏、全身骨骼等检查进一步明确是否存在靶器官病变。而恶性浆细胞病中累积心脏，首先需要考虑系统性轻链型淀粉样变，根据2021年系统性轻链型淀粉样变性诊断和治疗指南[5]，该患者存在心脏受累的症状，心脏超声示左室壁增厚且血清免疫固定电泳λ轻链阳性，需高度怀疑，需完善骨髓检查及靶器官病理活检以证实有淀粉样蛋白沉积及明确性质。

　　除此之外，结合患者出现的颜面部及全身皮肤的色素沉着表现，恶性浆细胞病中的POEMS综合征也需要考虑，根据POEMS综合征诊治指南，继续完善肌电图、血清VEGF、内分泌激素及眼底照相等检验检查以明确诊断。

　　患者血清游离轻链（sFLC）：血清κ10.84mg/L，血清λ500.69mg/L，κ/λ0.0220，尿κ轻链30.30mg/L，尿λ轻链221.0mg/L。骨髓涂片示浆系占4.5%，血液肿瘤免疫分型结果提示异常单克隆的浆细胞。

　　初步证实患者存在恶性浆细胞病的诊断，进一步完善皮肤活检及刚果红染色均为阴性。可暂时排除系统性轻链型淀粉样变性诊断，肌电图提示四肢异常运动传导速度、异常感觉传导速度，血清VEGF:384.45pg/mL，眼底照相提示视乳头水肿，内分泌紊乱（甲状腺功能减退、肾上腺皮质功能减退），血小板增多，多发淋巴结肿大，双侧胸腔积液。当时根据2019年POEMS综合征诊治指南[4]，明确诊断为POEMS综合征。

　　检验部分

　　1.检验科在面对血小板计数异常需要关注什么？

　　在实验室检查中，血小板异常升高的表现多种多样，导致血小板异常升高的原因也不尽相同，面对血小板计数异常时，需要识别标本是否存在干扰血液分析仪血小板计数的因素（如凝血、血小板聚集、血小板卫星现象、冷球蛋白、细胞碎片等）。在进行复检时，关注血小板相关的形态异常更具有临床意义[6]。在对血小板异常形态进行描述性报告时，可首先对血小板的大小、形状、颗粒以及分布情况进行适当描述，对巨大血小板需要采用分级方式进行报告，后可将血小板计数、形态学描述结果结合病人临床信息综合分析可能导致血小板计数异常的原因，给出进一步检验建议。

　　2.流式细胞术在分析浆细胞疾病表型中的应用

　　浆细胞肿瘤以异常的表面抗原表达和单克隆免疫球蛋白为特征，通过检测CD138和CD38可明确识别浆细胞，从而做出进一步的流式细胞术评价。在设门上，首先通过CD38/Time参数图，选择液流稳定域，接着FSC-A/FSC-W和SSC-A/SSC-W排除粘连体，之后通过CD38/CD138和CD38/CD45两个散点图，选择浆细胞进行分析。然后通过对CD38、CD45、CD19、CD56、CD27、CD81、CD117、CD28、CD200、CD20及胞内轻链的检测与分析，不仅可以辅助临床进行浆细胞疾病分类诊断还可以辅助判断浆细胞瘤预后、微小残留（MRD）等。

　　04

　　知识扩展

　　最新的2021年POEMS的诊断标准[7]包括2条强制标准（多发性周围神经病，单克隆浆细胞增殖性疾病），3条主要标准（血清VEGF升高，硬化性骨病，Castleman病）以及6条次要标准（内分泌病变，皮肤病变，器官肿大，肢体水肿或多浆膜腔积液，血小板或红细胞增多，视乳头水肿）。

　　患者满足2条强制性标准、至少1条主要标准以及至少1条次要标准，即“2+1+1”可诊断POEMS综合征。以上标准虽然看似简单，但仍需要注意M蛋白类型、内分泌疾病中需排除糖尿病和单纯甲状腺功能减退症等，同时还需注意M蛋白阴性的POEMS综合征少见类型。

　　POEMS综合征最常见的首发症状为周围神经病变和肢体浮肿，实验室检查中血清或血浆VEGF升高是POEMS综合征的重要特征，异常升高的VEGF可以解释水肿负荷增多、血管增生、肝脾肿大等症状[8]。若以200pg/mL为阈值，诊断POEMS综合征的特异性、敏感性分别为95%，68%，血清VEGF水平可作为疗效监测和随访的重要指标[1]。

　　在心血管系统方面，POEMS综合征最常出现的症状为肺动脉高压，约33%-48%的患者可出现肺动脉高压[2]，心脏受累相当罕见，迄今为止只有8例POEMS合并心力衰竭的报道[9-16]，本例患者以心衰为主要表现起病，患者心脏是否累积尚需进一步完善心脏磁共振、心肌活检后确认。

　　05

　　案例总结

　　由于POMES综合征临床表现多样，临床上有着较高的漏诊率和误诊率，大部分患者在首诊时除了主要症状外，往往已合并其他症状或体征，但常被首诊医师忽略。事实上，很多POEMS综合征早期没有得到诊断，而是在疾病的发生发展过程中，发展到了符合典型POEMS综合征的诊断标准而确诊。

　　血小板增多症作为诊断POEMS综合征的次要标准，ELIE.等[17]对136例POEMS患者血小板计数进行分析，53.7%有血小板增多症。根据本例POEMS综合征血常规表现，患者血小板异常升高伴白细胞升高，如果不进一步了解病史，很容易考虑血小板反应性升高，根据患者病史及辅检报告，确定患者反复心衰表现继发于浆细胞疾病。排除常见的浆细胞疾病后，建议临床完善内分泌激素、血清VEGF等检验，最后确诊POEMS综合征，给日后实验室检验工作带来了一定的启发。

　　06

　　专家点评

　　检验科：

　　POEMS综合征是一种罕见的单克隆浆细胞病相关的副肿瘤综合征,累及患者多个系统，临床表现复杂多样，再加上其发病率非常低，导致临床误诊率、延迟诊断率非常高。该病例从最常见的血常规检测中的血小板结果异常升高出发，结合多种指标与临床表现，与临床医生的密切沟通后得到最终诊断结果。

　　通过POEMS的诊断标准可以发现检验指标在其中占有比较大的比重：如单克隆浆细胞增殖性疾病的检验指标，VEGF的表达水平，内分泌功能异常及血小板/红细胞增多的检测，这就需要检验工作者为临床医生诊疗活动提供准确可靠的检验依据。

　　此外，临床检验工作者还需要迈出实验室，进一步加强与临床医生的交流，在POEMS的诊断与治疗监测中发挥更大作用。但在此过程中，仍要注意如下问题，如Castleman病变异型POEMS综合征患者可无单克隆浆细胞增生的证据，VEGF检验结果标准化和结果互认还存在一定的问题。

　　此外，也有文献报道其它因子与指标可能与POEMS活动度，诊断与预后相关，如IL-6、IL-12、I型胶原肽N端前肽、胱抑素C及脂质代谢中的关键分子。因此，积极寻找新的诊断与预后标志物，并且将这些指标有机组合在一起，制定相应的POEMS检测panel，将有助于POEMS患者的临床诊疗。

　　血液科：

　　该病例主要症状为心功能衰竭、双下肢乏力、酸胀等症状，并逐渐出现皮肤色素沉着等表现，进一步行相关检查提示患者存在M蛋白血症、周围神经病变、血清VEGF升高、内分泌激素改变、胸腔积液、血小板升高等表现，根据POEMS综合征的诊断标准，该病例符合POEMS综合征的诊断。

　　POEMS综合征虽为全身性的疾病，但累及到心脏的情况非常罕见，故该患者需鉴别心衰的原因，该患者确实存在有冠脉狭窄、冠脉支架植入术后，冠心病是心衰的主要原因之一，该患者是否还同时存在轻链引起的相关心脏损伤，这需要进一步行心内膜活检才能明确，但心内膜活检风险较高临床上一般不作为常规检查，除了进行心脏MRI等影像学检查外，进行抗浆细胞治疗后患者心功能是否改善对心衰原因的鉴别有一定的判断价值。

　　POEMS综合征是一种罕见的浆细胞克隆增殖性疾病，其主要的致病机制目前尚不明确，浆细胞增殖和血清VEGF升高可能是该疾病的最主要的致病机制,VEGF升高能解释水肿、浆膜腔积液、视乳头水肿等部分临床表现，但很多表现如周围神经病变、皮肤色素沉着、肺动脉高压、血小板升高的病理机制目前尚无法解释。

　　现有的检验水平下，我们可以采用哪些手段来进一步探索该疾病的机制是值得思考的问题，是否可以增加流式抗体来鉴别POEMS综合征的浆细胞表型和骨髓瘤浆细胞表型？或者行周围神经活检来探索POEMS综合征的神经病变机制？或者血小板相关细胞因子检测探究血小板升高的原因等等。总之，POEMS综合征作为一种罕见病，目前仍有很多未解之谜有待我们探索。

　　参考文献：

　　[1] Nasu S, MisawaS, Sekiguchi Y, et al. Different neurological and physiologicalprofiles in POEMS syndrome and chronic inflammatory demyelinatingpolyneuropathy [J]. Neurol Neurosurg Psychiatr,2012,83:476–479.

　　[2]Li J, Zhou DB,Huang Z, et al. Clinical characteristics and long-term outcome ofpatients with POEMS syndrome in China [J]. Ann Hematol, 2011, 90(7):819-826.

　　[3]潘慧，陈伟．POEMS综合症几例误诊分析[J]．临床误诊误治，1999，(5)：366—367．

　　[4] DispenzieriA.POEMS syndrome:2019Update on diagnosis, risk stratification,and management[J].Am JHematol，2019,9：814-829.

　　[5]中国系统性轻链型淀粉样变性协作组,国家肾脏疾病临床医学研究中心,国家血液系统疾病临床医学研究中心,等.系统性轻链型淀粉样变性诊断和治疗指南(2021年修订)[J].中华医学杂志,2021(22):1646-1656.

　　[6]崔巍,续薇,等.血细胞分析报告规范化指南[J].中华检验医学杂志,2020(6):619-627.

　　[7] Dispenzieri A.POEMS syndrome: 2021 Update on diagnosis, risk-stratification, andmanagement.?Am J Hematol. 2021;96(7):872-888.

　　[8]D’Souza A, Hayman SR, Buadi F, et al. The utility of plasmavascular endothelial growth factor levels in the diagnosis andfollow-up of patients with POEMS syndrome[J].Blood,2011,118:4663–4665.

　　[9]Tanus T, Miller HJ. POEMS syndrome presenting with cardiomegaly andcardiomyopathy[J]. Journal of internal medicine,1992,231:445-448.

　　[10]Shimizu N, Goya M, Akimoto H, et al. Cardiomyopathy in a case ofCrow-Fukase syndrome[J]. Japanese heart journal,1997.38: 877-880.

　　[11]Ichikawa Y , Nakata T, Ohhata J, et al. Crow-Fukase syndrome withischemic cardiomyopathy[J]. Internal medicine (Tokyo, Japan),2001,40:726-730.

　　[12]Reitan JB, Pape E, Fossa SD, Julsrud OJ, Slettnes ON, Solheim OP.Osteosclerotic myeloma with polyneuropathy[J]. Acta medicaScandinavica,1980,208: 137-144.

　　[13]Tan JH, Yew MS, Huang W, Tan K. Left ventricular systolic dysfunctionwith concomitant bradyarrhythmia in a patient with POEMS syndrome: acase report[J]. Eur Heart J Case Rep. 2021 Jan 4;5(2):ytaa510.

　　[14]Yokokawa T, Nakazato K, Kanno Y , et al. Pulmonary hypertension andrefractory heart failure in a patient with Crow-Fukase (POEMS)syndrome[J]. Internal medicine (Tokyo, Japan), 2013,52: 1061-1065.

　　[15]Inoue D, Kato A, Tabata S, et al. Successful treatment of POEMSsyndrome complicated by severe congestive heart failure withthalidomide[J]. Internal medicine (Tokyo, Japan) 2010,49: 461-466.

　　[16]Manning WJ, Goldberger AL, Drews RE, et al. POEMS syndrome withmyocardial infarction: observations concerning pathogenesis ?andreview of the literature[J]. Seminars in arthritis andrheumatism,1992,22: 151-161.

　　[17]Naddaf E, Dispenzieri A, Mandrekar J, Mauermann ML. Thrombocytosisdistinguishes POEMS syndrome from chronic inflammatory demyelinatingpolyneuropathy [J]. Muscle Nerve. 2015;52(4):658-659.

　　说明：本文为原创投稿，不代表检验医学新媒体观点。转载时请注明来源及原创作者姓名和单位。

　　志谢：感谢希森美康医用电子（上海）有限公司对【2022年全国检验与临床案例（血液与体液）展示活动】的大力支持！

　　编辑：徐少卿? ?审校：陈雪礼