【药闻速递】Cell子刊：朱永群团队等揭示单抗35B5中和Omicron的作用机

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　　2022/04/18

　　01学术动态?

　　Cell子刊 ：朱永群团队等揭示单抗35B5中和Omicron的作用机制

　　自去年11月份被发现以来，SARS-CoV-2 超级毒株奥密克戎（Omicron）迅速在全球传播并逐步取代了先前的受关注突变体（Variants of Concern，VOCs），奥密克戎毒株在Spike蛋白中有30多个突变，使其能够逃避多数治疗性中和抗体以及一些疫苗的免疫疫。因此，开发针对Omicron的强效中和抗体，具有重要临床意义。

　　近日，浙江大学朱永群团队，联合中山大学邓凯团队、香港大学陈志伟团队和陆军军医大学叶丽林团队，在 Cell 子刊 Cell Host ＆ Microbe 上在线发表了题为：35B5 antibody potently neutralizes SARS-CoV-2 Omicron by disrupting the N-glycan switch via a conserved Spike epitope 的研究论文，报道了新冠VOCs的全谱人源单克隆抗体35B5能够强效中和Omicron，并揭示了其新颖的作用机制。

　　研究团队发现，靶向受体结合结构域（RBD）的单抗35B5不仅能够强效中和先前的VOCs，对Omicron仍具有纳摩尔水平的中和作用。为了研究Omicron免疫逃逸以及35B5强效中和Omicron的结构基础，研究者解析了Omicron Spike胞外区（S-ECD）与35B5 Fab复合物的冷冻电镜结构，发现Omicron S三聚体具有更紧密的结构堆积和更加稳定的构象。

　　进一步分析Omicron的RBD结构域，发现其所包含的15处突变明显改变了RBD的结构和表面静电分布，形成RBD的抗原转移；此外，Omicron的NTD共包含8处突变，其中G142D和L212I位于表面，产生NTD的抗原转移。

　　该项工作表明，35B5对新冠VOCs的全谱强效中和作用以及较高的抗原转移耐受性使其成为临床治疗的良好候选药物。

　　Cell子刊 ：熊敬维/雷晓光/赵世民合作开发出促进心脏再生和治疗心梗的小分子鸡尾酒疗法

　　心血管疾病是威胁人类健康的头号杀手，其中急性心梗可导致心肌细胞大量死亡，而剩余的心肌再生能力有限，最终导致心脏纤维化和心力衰竭。

　　近日，北京大学未来技术学院熊敬维教授、北京大学化学与分子工程学院雷晓光教授、复旦大学赵世民教授团队合作，在 Cell Stem Cell 期刊发表了题为：A small molecule cocktail promotes mammalian cardiomyocyte proliferation and heart regeneration 的研究论文。

　　该研究首次报道了5个小分子药物组合可以有效促进成年大鼠心脏再生，并且证明该药物组合对心肌梗塞有良好的治疗作用。

　　为了解决心脏再生重大难题，研究团队首先利用双荧光细胞周期报告系统FUCCI（标记有丝分裂S-G2-M期）和MADM（显示胞质分裂），以及一套高通量筛选系统，从化学小分子文库中筛选出13个能有效诱导心肌细胞进入细胞周期的小分子。

　　值得一提的是，除MCT1抑制剂外，单个小分子基本不能诱导心肌细胞胞质分裂。因此研究者将单个小分子两两组合后验证其药效，并结合数学模型预测促增殖效果最佳的小分子组合，进一步通过体内、体外实验验证发现由盐酸去氧肾上腺素（α-adrenergic receptor激动剂）、巴瑞克替尼（JAK抑制剂）、去氢骆驼蓬碱（DRYK抑制剂）、VO-Ohpic trihydrate（PTEN抑制剂）和AZD3965（MCT1抑制剂）组成的小分子组合5SM，可成功诱导成年大、小鼠和人的心肌细胞重新进入细胞周期并且发生胞质分裂。

　　该研究在国际上首次发现促进心脏原位再生的全小分子药物组合，揭示了心脏再生领域新的细胞和分子机制，为临床转化提供了新的候选小分子药物及新技术。

　　02 新冠前线?

　　抗癌药公司 Veru 开发出首个新冠重症口服药，股价涨 200%

　　2022 年 4 月 11 日，Veru 公司宣布，其开发的新冠口服药物 sabizabulin 在一项双盲、随机、安慰剂对照的 Ⅲ 期临床实验中效果显著，将新冠住院患者死亡率降低了 55%。这代表了全球抗击新冠疫情的重要里程碑，这也是首个在临床和统计学上显著降低中度至中度新冠住院患者死亡风险的药物。受此消息影响，该公司股价一度暴涨超过 200%。

　　03 临床进展?

　　君实生物 抗PD-1单抗一线治疗鼻咽癌中位PFS超21个月

　　4月9日，君实生物宣布，该公司在2022年第113届美国癌症研究协会（AACR）年会上公布了多款产品的最新研究结果，其中包括特瑞普利单抗联合化疗一线治疗鼻咽癌患者的3期临床JUPITER-02研究的更新结果。更新的研究数据显示：与安慰剂联合化疗组相比，特瑞普利单抗联合化疗将患者的中位无进展生存期（PFS）延长了13.2个月（21.4个月 vs 8.2个月），同时将患者疾病进展或死亡风险降低了48%。

　　特瑞普利单抗是君实生物开发的一款以PD-1为靶点的单抗药物，已在中国获批治疗多项适应症，包括：用于既往接受全身系统治疗失败的不可切除或转移性黑色素瘤的治疗；用于既往接受过二线及以上系统治疗失败的复发/转移性鼻咽癌患者的治疗；用于含铂化疗失败包括新辅助或辅助化疗12个月内进展的局部晚期或转移性尿路上皮癌的治疗；联合顺铂和吉西他滨用于局部复发或转移性鼻咽癌患者的一线治疗。此外，特瑞普利单抗在美国的上市申请已获FDA受理，并被授予优先审评。

　　在本次的AACR大会上，研究人员公布的是一项名为JUPITER-02研究的更新结果。JUPITER-02是一项由中山大学肿瘤防治中心徐瑞华教授牵头开展的3期临床试验，旨在评估特瑞普利单抗联合化疗对比安慰剂联合化疗一线治疗复发或转移性鼻咽癌的有效性和安全性。该研究共纳入289例未接受过化疗的复发或转移性鼻咽癌患者。

　　截至2021年6月8日最终PFS分析时，特瑞普利单抗联合化疗组和安慰剂联合化疗组中位随访时间分别为22.1个月 、21.4个月。本次更新的最终分析结果显示：根据盲态独立审查委员会（BIRC）评估，特瑞普利单抗联合化疗组中位PFS为21.4个月，比安慰慰剂联合化疗组（8.2个月）延长了13.2个月，特瑞普利单抗联合化疗可将患者的疾病进展或死亡风险降低48%；研究者评估的特瑞普利单抗组和安慰剂组的中位PFS分别为17.3个月和8.1个月。

　　截至2021年6月8日，两组中总生存期（OS）均未成熟，但特瑞普利单抗联合化疗组显示出明显的获益倾向，特瑞普利单抗联合化疗可降低41%的死亡风险。在计划的最终OS分析中，OS将做正式的统计验证。同时，在亚组分析方面，在包括PD-L1表达亚组在内的关键亚组中均可观察到特瑞普利单抗联合化疗组PFS的改善。

　　抗肿瘤活性方面，特瑞普利单抗联合化疗组也表现出了优于安慰剂联合化疗组的显著效果：两组的客观缓解率（ORR）分别为78.8%、67.1%；缓解持续时间（DoR）中位数分别为18.0、6.0个月。安全性方面，研究未发现新的安全信号。

　　“作为一种难治性肿瘤，晚期鼻咽癌的一线治疗选择依旧很有限。由于当前的标准疗法化疗具有治疗耐药性，导致患者的治疗结局较差，”该研究壁报通讯作者徐瑞华教授说，“JUPITER-02研究结果表明，特瑞普利单抗联合化疗将有望成为晚期鼻咽癌新的一线治疗标准。”

　　针对法布雷病！赛诺菲 罕见病新药在中国开展3期临床

　　近日，中国药物临床试验登记与信息公示平台官网公示，赛诺菲（Sanofi）在中国开展了一项venglustat用于法布雷病患者的国际多中心3期临床研究。Venglustat为一款口服GCS抑制剂，目前赛诺菲正在开展该药针对多种罕见病适应症的2/3期临床研究。

　　Venglustat是一种能够穿越血脑屏障的口服疗法，为一款葡糖神经酰胺合成酶（GCS）抑制剂。GCS是糖鞘脂（GSL）代谢途径中的关键调节因子，venglustat通过抑制GCS活性，能够治疗由于糖鞘脂代谢途径中出现基因突变而导致的多种罕见病，如法布雷病。

　　此前，该药在针对法布雷病患者开展的一项长达3年的2期临床研究结果显示，它能减少患者细胞内GL-3的沉积，显示出初步疗效。公开资料显示，减少法布雷病患者细胞内GL-3的沉积，可以减轻患者肢端疼痛、胃肠道症状，改善心肌肥厚，稳定肾功能，进而改善患者的生活质量和预后。

　　根据赛诺菲官网信息，venglustat目前正在海外开展针对GM2神经节苷脂贮积症、Ⅲ型戈谢病（GD3）、法布雷病和常染色体显性多囊肾病等适应症的2/3期临床试验。在中国，该药也已获批多项临床试验默示许可，拟开发适应症包括法布雷病、常染色体显性多囊肾病、Ⅲ型戈谢病等。

　　本次，赛诺菲登记的是一项随机、开放标签、平行组、为期18个月的国际多中心3期研究，主要目的是探索与法布雷病标准治疗相比，venglustat治疗18个月对法布雷病伴左心室肥大受试者左心室质量指数的影响。该研究中国主要研究者为上海交通大学医学院附属瑞金医院金玮博士，拟在中国入组12名受试者，国际入组90名受试者。

　　法布雷病是一种X连锁遗传性疾病，由于X染色体长臂中段编码α-半乳糖苷酶A（α-Gal A）的GLA基因突变，导致α-Gal A结构和功能异常，使其代谢底物三已糖神经酰胺（GL-3）和相关糖鞘脂在全身多个器官内大量堆积所导致的临床综合征。该病临床表现为表现为多器官、多系统受累，随着年龄增长而常常累及不同的器官，如累及眼导致视力降低甚至丧失，累及神经系统导致足底和手掌难以忍受的灼烧感等。

　　期待赛诺菲这款创新药物后续临床试验顺利进行，早日获批，为罕见病患者带来更多的治疗选择。

　　中位EFS超31个月！BMS 公布纳武利尤单抗+化疗新辅助治疗肺癌3期临床更新数据

　　4月11日，百时美施贵宝（BMS）公布了3期临床研究CheckMate-816主要研究终点无事件生存期（EFS）的数据。研究结果显示：在术前接受3个疗程的纳武利尤单抗联合化疗治疗后，可切除非小细胞肺癌（NSCLC）患者的中位EFS达到了31.6个月，显著高于单用化疗组患者的20.8个月；术前接受纳武利尤单抗联合化疗将患者的疾病复发、进展或死亡风险降低了37%。

　　纳武利尤单抗是一种PD-1免疫检查点抑制剂，其能够利用人体自身的免疫系统来帮助机体恢复抗肿瘤免疫反应。截至目前，纳武利尤单抗已在包括美国、欧盟、日本和中国等在内的超过65个国家或地区获批上市。同时，纳武利尤单抗+伊匹木单抗的联合治疗方案也已在超过50个国家或地区获得批准。

　　BMS本次公布的CheckMate-816研究是一项随机、开放标签、多中心3期临床试验，旨在评估与单用化疗相比，纳武利尤单抗联合化疗作为新辅助治疗用于可切除IB期至IIIA期非小细胞肺癌患者的疗效，不论患者肿瘤PD-L1表达水平。在主要分析中，358例患者在术前随机接受纳武利尤单抗联合基于组织学分型的含铂双药化疗或者单用含铂双药化疗，之后进行手术治疗。研究的主要终点是无事件生存期和病理完全缓解率（pCR）。

　　研究结果显示：在术前接受3个疗程的纳武利尤单抗联合化疗治疗后，可切除NSCLC患者的中位EFS为31.6个月，单用化疗组的这一数值为20.8个月；患者随机分组，最短随访21.0个月时，术前接受纳武利尤单抗联合化疗可将患者的疾病复发、进展或死亡风险降低37%。

　　生存期方面，目前生存数据尚不成熟，且分析未达到统计学边界，但在纳武利尤单抗联合化疗患者组中已观察到良好的总生存期（OS）早期获益的情形。随访2年时，接受纳武利尤单抗联合化疗新辅助治疗的患者总生存率为83%，在单用化疗患者中则为71%。研究人员会继续随访OS并做进一步分析。

　　安全性方面，在该研究中，纳武利尤单抗联合化疗作为新辅助治疗的安全性与既往研究报道一致，未观察到新的安全性信号。与单用化疗相比，纳武利尤单抗联合化疗组3-4级治疗相关不良事件的发生率与单用化疗组相似。此外，3-4级手术相关不良事件在两组中的发生率也相似。纳武利尤单抗联合化疗组中83%的患者接受了手术，而单用化疗组为75%。

　　CheckMate-816的研究结果首次证明，与单用化疗相比，以免疫治疗为基础的联合方案新辅助治疗能够为这些患者带来明确且显著的获益。在该研究中，研究人员首先观察到患者的病理完全缓解率获得了改善，如今又看到了无事件生存期的提高，同时总生存期也呈现出了积极的获益趋势。这些数据表明，纳武利尤单抗联合化疗有望为患者带来更好的长期生存结果。

　　国内首家：信达生物 申报PD-1/IL-2

　　2022年4月12日，信达生物PD-1/IL-2抗体融合蛋白新药IBI363的临床试验申请获得NMPA受理。

　　IBI363采取非对称二聚体设计，IL-2经过改造保留CD25(IL2Rɑ)活性以最大化疗效和高选择性，同时减少对Rβγ 结合以降低系统毒性。

　　此前的3月22日，信达生物在ClinicalTrials.gov网站注册了IBI363的一期临床试验，该一期临床计划入组84例晚期恶性肿瘤患者。信达生物并未申报单独的细胞因子，选择的是抗体融合细胞因子的策略。除了PD-1/IL-2，信达生物还研发了PD-1/IL-2/IL-21抗体融合蛋白IBI395。需要注意的是，信达生物IL-2的设计是弱化IL-2Rβγ的结合，保留IL-2Rα的结合。这种设计与NKTR-214的设计刚好是相反的。这种设计的目的可能主要是为了弱化IL-2的活性，达到其与PD-1抗体剂量匹配的目的。

　　AACR 2022丨 亘喜生物 GC502治疗r/r B-ALL首次人体试验

　　2022年4月9日，亘喜生物科技集团公布了旗下CD19/CD7双靶向同种异体CAR-T细胞候选产品GC502针对复发/难治性急性B淋巴细胞白血病（r/r B-ALL）开展的首次人体试验的早期临床研究结果。

　　GC502是基于TruUCAR平台开发的CD19/CD7双靶向即用型同种异体CAR-T疗法候选产品。目前，该候选产品正在中国开展由研究者发起的临床试验，主要针对B细胞恶性血液肿瘤。GC502使用来自无需人类白细胞抗原（HLA） 匹配的健康供者的T细胞进行制备。

　　此外，该产品的设计中，亘喜生物还将一个增强型分子嵌入到TruUCAR的基础结构中，以提升TruUCAR T细胞的扩增能力。得益于同时靶向CD19/CD7的双CAR设计，以及在体内持久性方面的优化，GC502在临床前研究模型中展现出卓越的抗肿瘤活性，以及对宿主抗移植物（HvG）排斥反应的抑制效果。

　　GC502正在中国开展一项开放标签、非随机、由研究者发起的临床试验 (IIT)，并在2021年9月至2022年1月期间成功入组并给药了4名r/r B-ALL患者；入组患者接受了两种不同剂量水平和两种不同配方的治疗。此前，所有患者均接受过深度的既往治疗，包括都曾接受了自体或供者来源的靶向CD19或靶向CD19/CD22的CAR-T细胞治疗。

　　截至2022年1月28日，所有患者均接受了GC502的单次输注治疗，其中1例患者的输注剂量（DL1）为1.0×107细胞/公斤体重, 3例患者输注的剂量（DL2）为1.5x107细胞/公斤体重。在输注GC502候选产品之前，患者都接受了Flu/Cy清淋方案。

　　根据此次公开的AACR海报信息所示：疗效方面，4名患者中有3名患者达到了微小残留病灶阴性的完全缓解/血细胞数量未完全恢复的完全缓解（MRD-CR/CRi）；1名患者在1个月时达到了部分缓解，随后在第39天接受了同种异体造血干细胞移植。安全性方面，患者在治疗中出现了2级/3级的细胞因子释放综合征（CRS），未出现4级/5级的CRS，同时，未观察到免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）或急性移植物抗宿主病（aGvHD）。

　　海思科 BTK PROTAC 在美国获批临床

　　4 月 14 日，海思科医药宣布美国 FDA 已经批准其 BTK PROTAC药物 HSK29116临床试验申请，海思科即将在美国启动相应新药研发。

　　HSK29116 是海思科自主研发的靶向 BTK 的口服 PROTAC 小分子抗肿瘤药物，用于治疗复发难治 B 细胞淋巴瘤，是国内首款、全球第二款进入临床研究的 BTK-PROTAC 药物。该品种已于 2021 年 4 月获得国家药品监督管理局（NMPA）批准开展临床，目前国内和澳大利亚的临床剂量爬坡试验正在快速推进中，已开展到第四个剂量组，进展良好。美国临床将作为 HSK29116 全球多中心研究的重要组成部分，即将正式启动 I 期临床试验。

　　HSK29116 是基于海思科领先的 Protac 研发平台筛选出的首个申报临床的口服 BTK-Protac 小分子抗肿瘤药物，具有选择性阻断 BTK 激酶活性和蛋白酶体降解双重抗肿瘤活性，通过调节信号通路干预 B 细胞发育，控制各种 B 细胞恶性肿瘤的进展。HSK29116 对野生型 BTK 具有更好的药效，同时可克服 BTK 抑制剂常见的耐药突变问题。若其成功上市，可为 B 细胞恶性肿瘤患者带来更好的临床获益和更多的药物选择。

　　益方生物 新型KRAS G12C抑制剂1期临床获积极成果

　　近日，益方生物首次公布了其口服KRAS G12C抑制剂在癌症患者中的临床数据。这些数据在4月8日至13日在新奥尔良举行的美国癌症研究协会（AACR）年会上以两张电子海报的形式呈现。

　　D-1553是由益方生物自主开发的一款新型、高效且口服的KRAS G12C抑制剂。

　　KRAS是人类癌症中最常出现突变的致癌基因之一，它的突变不仅能直接促进肿瘤细胞的增殖和生存，还能够对肿瘤微环境产生影响。研究显示，KRAS基因突变存在于多种肿瘤中，其中G12C突变主要存在于肺癌、结直肠癌和胰腺癌，因此KRAS G12C抑制剂有望成为这类肿瘤患者的有效治疗手段。值得一提的是，靶向KRAS的药物开发在2021年获得突破性进展，首款KRAS抑制剂已在美国获批上市。

　　此次益方生物在AACR上展示的是其口服KRAS G12C抑制剂的1期临床数据。在一项针对携带KRAS G12C突变的晚期或转移性实体瘤患者的1期研究中，D-1553在22例患者中耐受性良好，没有任何剂量限制性毒性。在21例可评估的患者中，观察到19%确认的肿瘤客观缓解率，达到了85.7%的疾病控制率。在剂量水平低至每天300mg时已观察到肿瘤缓解。

　　在另一项由上海胸科医院陆舜教授担任主要研究者，针对携带KRAS G12C突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者的研究分析中，包括了59例患者，其中52例为可评估患者，肿瘤客观缓解率达到40.4%，疾病控制率高达90.4%。这些患者均为晚期或转移性癌症患者，大多数已经接受了二线或二线以上的系统性抗癌治疗。

　　氘右美沙芬：信立泰1类新药启动临床

　　4 月 11 日，信立泰 1 类新药 SAL0114 片启动临床，适应症为抑郁症。根据临床试验登记信息，SAL0114 即为氘右美沙芬片。在今年 2 月份，SAL0114 的两项适应症先后获批临床，除了重症抑郁症之外，还包括阿尔茨海默病激越。

　　氘代是药物设计中的一种重要策略，潜在有望改善化合物的药代动力学性质、降低毒性、提高稳定性等。公开资料显示，右美沙芬经氘代后，可以显著降低对 CYP2D6 酶代谢的敏感性，从而提高生物利用度。

　　阿尔兹海默症是一种复杂的神经退行性疾病，是最常见的一种痴呆类型，其发病机制复杂且尚无定论，缺乏对疾病的病理进程的正确认知是导致尚无可以逆转病程的药物的根本原因。

　　中国 65 岁及以上的阿尔兹海默症患病率在北方地区为 4.2%，南方地区为 2.8%。随着年龄增高，患病率逐年上升。阿尔兹海默症的典型临床特征为认知功能和执行能力的进行性下降，以及伴随在整个疾病过程中的一系列神经精神症状（NPS）。在所有出现的 NPS 中，淡漠和抑郁症状是最常见的，但激越行为却是伤害最大最困扰患者及家庭的行为之一，其特征为肢体活动过度活跃，以及在语言和行为方面的攻击倾向。这不仅给 AD 患者带来了很大的情感压力，也给照顾者带来严重的负担。

　　目前全球尚未有批准的药物适应症为 AD 激越。SAL0114 片若能研发成功并获批上市，将进一步满足潜在的临床需求，为患者提供新的用药选择。

　　04 申报上市?

　　首仿！扬子江「舒更葡糖钠注射液」 获批上市

　　4月15日，NMPA发布最新一批药品批准证明文件，其中扬子江药业2款仿制药获批上市，分别为奥美沙坦酯片和舒更葡糖钠注射液。其中，舒更葡糖钠注射液此前由原研默沙东独家生产销售。

　　舒更葡糖钠注射液被誉为麻醉领域近 20 年的重大药物发现，是全球首个特异性、结合性氨基甾类肌松药拮抗剂。该药原研最早由默沙东研发，于2008年7月首次在欧洲上市，商品名为布瑞亭（Bridion）。根据默沙东的年报，2021年营收达到了15.32亿美元（约合97.6亿人民币，以4月15日汇率计算），增长27%。已然成为重磅炸弹药物，且依然具有上升空间。

　　舒更葡糖钠注射液仿制竞争激烈，既拼质量也拼速度。除此次顺利获批的扬子江外，还有20余家企业扎堆递交舒更葡糖钠仿制上市申请，其中不乏齐鲁、恒瑞、南京正大天晴、人福药业等多家明星药企，但均未获批。

　　此次扬子江获批生产舒更葡糖钠，夺得首仿，一方面一扫既往国内众多药企折戟的阴霾；另一方面，作为率先获批上市者，其后续市场发展无疑更具优势，进口原研药品的价格也势必受到影响。随着后续更多的仿制药获批上市，市场争夺战将愈加激烈。

　　辉瑞 JAK1抑制剂 「阿布昔替尼片」 获批上市

　　近日，国家药品监督管理局通过优先审评审批程序批准辉瑞公司申报的1类创新药阿布昔替尼片（商品名：希必可/CIBINQO）上市。该药适用于对其他系统治疗（如激素或生物制剂）应答不佳或不适宜上述治疗的难治性、中重度特应性皮炎成人患者。

　　阿布昔替尼片是一款每日一次的口服JAK1抑制剂，是辉瑞公司JAK抑制剂全球管线中的成员之一。抑制JAK1被认为可以调节参与特应性皮炎病理生理学的多种细胞因子，包括白细胞介素IL-4、IL-13、IL-31、IL-22和胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP）。

　　2021年9月，阿布昔替尼在英国首次获批上市，用于治疗成人和12岁以上青少年中重度特应性皮炎患者，随后欧洲药品管理局（EMA）人用药品委员会（CHMP）对该产品发表积极意见，推荐批准其上市。在美国，FDA已接受阿布昔替尼的新药上市申请，并曾授予该药突破性疗法认定和优先审评资格，用于治疗12岁以上中重度特应性皮炎患者。

　　在中国，辉瑞于2021年2月递交阿布昔替尼片3个规格的上市申请，分别为50mg、100mg、200mg。该申请随后被中国国家药监局药品审评中心（CDE）以“符合儿童生理特征的儿童用药品新品种、剂型和规格”为由纳入优先审评。

　　此前，阿布昔替尼片已经在多项针对中重度特应性皮炎患者的3期临床试验中获得积极结果，它在皮肤症状清除率、疾病严重程度方面显示出统计学显著改善，而且与安慰剂相比，快速改善患者的瘙痒症状。例如，在名为JADE MONO-1的随机双盲，含安慰剂对照的3期临床研究中，接受治疗12周后，与安慰剂组相比，分别有43.8%和23.7%的患者皮肤症状达到或接近完全消失（IGA评分0/1），而在安慰剂组的数值为7.9%。而且，在治疗组中，分别有62.7%和39.7%的患者的湿疹面积和严重程度指数比基线改变至少75％（EASI 75），而安慰剂组中这一数值只有11.8%，达到试验的主要疗效终点。

　　公开资料显示，特应性皮炎是一种以皮肤炎症和皮肤屏障缺陷为特征的慢性皮肤病，其特征为红/紫斑、瘙痒、硬结/丘疹、渗液/结痂。它也是最常见的慢性复发性儿童皮肤病之一，在全球范围影响约10%的成人和约20%的儿童。许多中重度患者的病情控制不佳，需要额外的治疗方案来缓解症状。

　　希望辉瑞阿布昔替尼片在中国的获批，能为相应的特应性皮炎患者带来更多的治疗选择！

　　复宏汉霖 递交抗PD-1单抗新适应症上市申请

　　4月11日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网公示，复宏汉霖提交了斯鲁利单抗注射液新适应症上市申请，并获受理。公开资料显示，这是斯鲁利单抗在中国递交的第三项上市申请。早先，该药一线治疗广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）的3期国际多中心临床试验达到主要终点，复宏汉霖曾在新闻稿中表示，计划于今年在中国递交针对ES-SCLC适应症的上市申请。

　　斯鲁利单抗为一款重组人源化抗PD-1单抗注射液，也是复宏汉霖首个自主研发的创新型单抗。2022年3月，斯鲁利单抗已获得中国国家药监局（NMPA）批准用于经既往标准治疗失败的、不可切除或转移性微卫星高度不稳定（MSI-H）的成人晚期实体瘤适应症。该药联合化疗治疗局部晚期或转移性鳞状非小细胞肺癌的上市申请也已获得NMPA受理。此外，该药在几天前（4月7日）获得美国FDA授予的孤儿药资格，用于治疗小细胞肺癌（SCLC）。

　　针对小细胞肺癌，斯鲁利单抗已经开展了两项国际多中心3期临床研究。2021年12月，复宏汉霖公布了ASTRUM-005研究期中分析详细数据，这是一项随机、双盲、国际多中心、3期临床研究，在既往未接受过治疗的广泛期小细胞肺癌患者中开展，比较斯鲁利单抗联合化疗及安慰剂联合化疗的有效性和安全性。

　　绿叶制药 ：阿尔茨海默病疗法在中国申报上市

　　4月12日，绿叶制药宣布，中国国家药监局药品审评中心（CDE）已受理利斯的明透皮贴剂（一周两次，LY03013）的上市申请，用于治疗轻、中度阿尔茨海默病的症状。据介绍，LY03013是一周两次、经皮肤给药的利斯的明改良贴剂。此前该药已经在欧洲多个国家和地区获得上市许可。

　　阿尔茨海默病是一种不可逆的神经退行性疾病，会导致患者记忆力和其他认知方面的进行性衰退。公开数据显示，与阿尔茨海默病相关的痴呆症是最常见的痴呆症类型，占所有痴呆症患者的60%- 80%。

　　利斯的明是胆碱酯酶抑制剂类药物，临床用于治疗与阿尔茨海默病相关的轻、中度痴呆症。该类药物可通过增加大脑中某些天然物质的数量，并放大神经细胞之间的沟通通道来改善记忆和思维等认知功能，而神经细胞在轻度至中度阿尔茨海默病患者中的活性较弱。目前，该药物在临床应用中以口服制剂和贴剂形式为主。

　　LY03013由绿叶制药在德国的子公司Luye Pharma公司通过透皮释药技术平台自主研发，为利斯的明创新贴剂剂型。据绿叶制药早先新闻稿介绍，与利斯的明透皮贴剂（单日贴）相比，LY03013具有更低的使用频率，可改善患者的用药依从性；与口服制剂相比，该药物通过穿透皮肤被人体吸收，亦为存在吞咽困难的病患提供了良好的用药便捷性，并有望降低恶心、呕吐等肠胃不良反应的发生率。

　　在中国，绿叶制药已经与金赛药业达成协议，授予后者LY03013等产品在中国大陆的商业化权利。此外，2021年以来，绿叶制药已经就LY03013的海外商业化权利达成了多项合作，授权商业化权利的国家和地区包括瑞士，德国、意大利、葡萄牙和希腊以及日本、墨西哥、波兰等。

　　期待这款创新贴剂疗法能早日在中国获批，为阿尔茨海默病患者带来更好的治疗选择！

　　拜耳 “不限癌种”疗法TRK抑制剂在中国获批

　　4月13日，中国国家药监局（NMPA）官网公示，拜耳（Bayer）公司提交的larotrectinib（硫酸拉罗替尼胶囊）的上市申请已获得批准，用于治疗携带NTRK融合基因的实体瘤成人和儿童患者。公开资料显示，larotrectinib是一款“不限癌种”疗法，它是全球首款专为NTRK基因融合癌症患者设计的口服TRK抑制剂。

　　NTRK中文全称是神经营养因子受体酪氨酸激酶。NTRK融合阳性肿瘤产生的原因是NTRK1/2/3基因与其它基因融合，导致编码的TRK蛋白出现异常。变异的TRK或者TRK融合蛋白持续激活，从而引发永久的信号级联反应。这些蛋白在TRK融合癌患者中是驱动肿瘤增长和转移的主要因素。研究发现，NTRK基因融合可能出现在起源于身体不同位置的肿瘤中，这使得它成为了研究人员开发“不限癌种”疗法的靶标之一。

　　Larotrectinib是一款新一代具备高度特异性的口服TRK抑制剂，最初由拜耳和Loxo Oncology（已被礼来公司「Eli Lilly and Company」收购）联合开发，拜耳公司现拥有该药的全球开发和商业化独家权利。据悉，它是一款从早期开发时期开始就针对特定基因突变，而不针对特定癌症种类的抗癌新药。在美国，该药曾被FDA授予突破性疗法认定、孤儿药资格和罕见儿科疾病认定。

　　在中国，拜耳于2021年5月提交了三项larotrectinib的上市申请，包括硫酸larotrectinib口服溶液和硫酸larotrectinib胶囊，并很快被纳入优先审评，拟用于治疗携带NTRK融合基因的实体瘤成人和儿童患者，包括患有局部晚期、转移性疾病或手术切除可能导致严重并发症的患者，以及无满意治疗方案选择的患者。

　　此次larotrectinib在中国获批，将给特定的癌症患者带来精准的治疗选择。

　　丽珠 新品报上市

　　据CDE官网，丽珠集团递交的4类仿制药盐酸鲁拉西酮片上市申请获受理。这是丽珠集团今年报产的第2款仿制药。

　　鲁拉西酮原研来自住友制药（商品名：罗舒达），在临床上用于精神分裂症和1型双相情感障碍的抑郁发作，2020年全球销售额为1942亿日元（19.46亿美元），为“重磅炸弹药物”。2019年1月，罗舒达获得国家药品监督管理局（NMPA）上市许可，并于9月正式在中国上市，2020年进入《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录（2020 年版）》乙类品种。

　　目前国内仅有“盐酸鲁拉西酮片”这一制剂获批。自2021年起，陆续有多家本土企业获批生产该药品，对罗舒达的中国市场造成了不小冲击，为维持其现有的市场份额，住友制药采取了降价的措施。

　　目前，除原研外，已有4家本土企业(浙江海正、江苏豪森、扬子江、正大天晴），3种品规（40mg/20mg/80mg）的盐酸鲁拉西酮片仿制药获批。其中，浙江海正药业抢得了首仿。还有丽珠、药友制药、齐鲁、浙江华海、MSN Laboratories等多家企业提交上市申请在审评审批中。

　　此前（3月18日），丽珠集团仿制4类提交的布南色林片的上市申请获得CDE承办受理，该产品在国内暂无仿制药获批，丽珠将与同样报产该品种的石家庄四药争抢首仿。

　　正大天晴「安罗替尼」 新适应症获批上市

　　4 月 13 日，NMPA 发布批件，正大天晴「安罗替尼」新适应症获批上市。目前，安罗替尼已经在包括非小细胞肺癌、软组织肉瘤、小细胞肺癌、甲状腺髓样癌在内的 4 个癌种中获得批准，本次再度斩获第 5 项适应症。

　　盐酸安罗替尼胶囊是正大天晴自主研发的 1 类创新药，最早在 2010 年申报临床，2018 年首次获批上市。截至今日，安罗替尼已经获批 5 项适应症，在国内登记启动 59 项适应症，其中包括 15 项 III 期临床，除已报批适应症外，还包括胆道癌、肾细胞癌、结直肠癌等多个癌种。

　　作为抗血管生成药物，安罗替尼与免疫检查点抑制剂具有较好的联用潜力，近年来正大天晴已经将安罗替尼与自家 PD-L1 单抗 TQB2450 或合作康方生物的派安普利单抗（AK105）组成联合疗法，在多个癌种领域开展了临床研究。其中包括 2 项头对头 PD-1 单抗的 III 期临床，挑战对象分别为默沙东的帕博利珠单抗和百济神州的替雷利珠单抗单抗。

　　05 IPO?

　　海创药业 「中国PROTAC技术股」成功登陆科创板

　　4月12日，国内创新药公司海创药业正式登陆科创板，股票代码为 688302，成为 “中国 PROTAC 技术股”。

　　本次 IPO，海创药业共发行 2476 万股，发行价约为 42.92 元 / 股，上市首日，开盘价为 41 元 / 股，较发行价低约为 4%，共计募资 10.63 亿元。截至发文，海创药业股票为 30.30 元 / 股，总市值约 30 亿元。同类公司美国 PROTAC 明星公司 Arvinas 于 2018 年在美国纳斯达克上市，市值约 220 亿元。

　　根据招股书，IPO 所筹资金将会主要用于创新药研发、研发生产基地建设以及发展储备资金。

　　当前海创药业正处从研发阶段向‘研产销一体化’转变的阶段，此次上市是公司发展历程中重要的里程碑，也是一个全新的起点，将在研发项目推进、产品商业化、生产销售体系建设、对外商务合作等方面，全方位地为公司发展注入更多动能。以此次登陆科创板为契机，治疗前列腺癌的核心产品德恩鲁胺（HC-1119）也即将实现商业化。海创药业将加速成长为 “研产销一体” 的国际化创新药物企业。

　　06 政策引动?

　　CDE:《双特异性抗体类抗肿瘤药物临床研发技术指导原则》发布！

　　一、背景

　　恶性肿瘤的发生、发展具有复杂的病理组织学和分子生 物 学 机 制 ， 因 此 针 对 单 一 靶 点 的 单 克 隆 抗 体（monospecific antibody，以下称为“单抗”）往往不足以充分发挥足够的治疗效果。双特异性抗体(bispecific antibody，BsAb，以下称为“双抗”) 是通过细胞融合或重组 DNA 技术制备的人工抗体，可以同时特异性结合两种抗原或同一抗 原的两个不同表位。

　　BsAb 能够分别识别和结合两种不同的抗原或抗原表位，所以它可以把免疫细胞等效应细胞或细胞因子连接到肿瘤细胞上，进而增强对靶细胞的杀伤作用；可以结合同一肿瘤细胞上的不同抗原表位以增强其结合特异性，同时减少脱靶毒性带来的不良反应；或者结合同一免疫细胞上不同的免疫检查点，同时阻断/激活下游免疫信号通路，激活或抑制免疫细胞。

　　具有双功能的重组抗体在结构和生产工艺方面较单抗药物都更为复杂；开发双特异性抗体的目标是期望较单抗拥有更大的临床优势，并可能较单抗类药物联合其他治疗或复方制剂具有优势。

　　近年来，随着多个 BsAb 类药物的成功上市，引发了医 药界对 BsAb 类药物的研发热情；生物制药技术的发展，进一步推动 BsAb 类药物进入高速发展阶段，尤其是在肿瘤治疗领域，BsAb 药物研发呈现持续增长。此外抗体类型也已经不限于 BsAb 类，已有 “三特异性抗体（tri-specific antibody）”、“四特异性抗体（tetra-specific antibody）”等同 时靶向多种抗原表位的“多特异性抗体类（multi-specific antibody）”药物进入临床研发阶段。

　　BsAb 作为一类具有双功能的“单药”，既不同于有关的单抗，也不同于单抗的联合用药。单抗类抗肿瘤药物的临床研发思路与技术要求已经较为成熟，但是对于针对多种抗原表位的 BsAb，由于结构与功能存在特殊性，因此在临床研发中，有其特殊考虑要点。

　　本指导原则主要适用于 BsAb 类抗肿瘤药物，旨在为BsAb 类抗肿瘤药物的临床研发中需要特殊关注的问题提出建议，但是并不针对某一特定类型的 BsAb。靶向于两种抗原表位以上的多抗类药物研发，也可参考本指导原则。本指导原则仅代表药品监管部门当前的观点和认知。随着医学科学和临床试验的发展，本指导原则中的相关内容将不断完善与更新。应用本指导原则设计和实施临床试验时，请同时参考药物临床试验质量管理规范（ good clinical practice，GCP）、国际人用药品注册技术协调会（ International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use, ICH）和其他国内已发布的相关指导原则。

　　二、双特异性抗体的特点

　　1、双特异性抗体的结构设计类型

　　根据不同结构可将 BsAb 结构分为两类：不含 Fc 片段的 BsAb（非 IgG 样 BsAb）与含 Fc 片段的 BsAb（IgG 样BsAb） [1]。

　　1.1 非 IgG 样双特异性抗体

　　非 IgG 样 BsAb 通过片段化的分子设计，将多个抗原结合单元（即抗体片段）结合在没有 Fc 区域的分子上，从而避免了链交联问题，但是同时导致其缺乏 Fc 介导的相关效应功能。非 IgG 样 BsAb 主要通过抗原结合的特性发挥相应的效应机制，一般具有较低的免疫原性，而且具有清除速度更快、半衰期较短的特点，可能在某些不良反应方面更加具有安全优势。

　　1.2 IgG 样双特异性抗体

　　IgG 样双特异性抗体是将两个不同靶点的单价抗体组合而成的 IgG 形态的 BsAb。IgG 样 BsAb 具有 Fc 片段，因此可以发挥 Fc 介导的效应功能，如抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity，ADCC）、补体依赖的细胞毒作用（complement dependent cytotoxicity，CDC）和抗体依赖的细胞介导的细胞吞噬作用（antibody-dependent cellular phagocytosis，ADCP）。有时，IgG 样 BsAb 也可能根据功能需求，将 Fc 段静默处理。IgG样 BsAb 通过 Fc 片段与受体 FcRn 结合，血清半衰期相对更长，可能在给药频次方面更加具有优势。

　　不同的 BsAb 结构上各有特点和优劣，应该根据靶点机制、预期发挥的生物学效应，合理设计 BsAb。

　　2、双特异性抗体的机制类型及作用特点

　　BsAb 靶向两种抗原或抗原表位，可以同时阻断其介导的生物学功能，或使表达两种抗原的细胞相互接近，从而增强两者间的相互作用，并以不同的作用机制介导多种特定的生物学效应。

　　目前，普遍认为 BsAb 的作用机制主要包括以下类型：

　　2.1 桥联细胞

　　BsAb 可以实现细胞毒活性效应细胞的重定向功能。BsAb 的一个抗原结合部位与肿瘤细胞上表达的特异性抗原结合，而另一个抗原结合部位桥联并激活效应细胞，如巨噬细胞、中性粒细胞、自然杀伤细胞、细胞毒性 T 淋巴细胞等。

　　2.2 桥联受体

　　肿瘤等疾病的发生、发展往往涉及多条信号通路；复杂的生物功能也是不同信号通路共同作用的结果，因此阻断单一信号通路可能不足以完全抑制疾病的进程，反而还容易导致其他补偿通路的激活。BsAb 可以同时特异性阻断多条信号通路、蛋白或新生血管的生成，从而有望达到更好地抑制疾病的效应。

　　此外，BsAb 还可能通过将受体 A 和受体 B 桥联在一起，激活受体下游信号通路，将两个本不会形成二聚体的受体桥联在一起，从而产生全新的生物学信号和功能。

　　2.3 桥联因子

　　BsAb 可以用于促进蛋白复合物和膜受体蛋白复合物的形成，提高抗体药物偶联物或激动性抗体的活性。例如，靶向凝血因子 IXa 和 X 的双特异性抗体可以通过同时桥联结合凝血因子 IXa 和凝血因子 X，从而仿真 FVⅢ的生理功能，促进凝血酶的产生。

　　3、双特异性抗体的潜在优势

　　在治疗方面 BsAb 与单抗相比，可能存在（包括但不限于）以下潜在优势：

　　介导免疫细胞对肿瘤的杀伤：介导免疫细胞杀伤是BsAb 的一个重要作用机制。BsAb 的两条抗原结合臂，其中一条与肿瘤表面靶抗原结合，另一条与免疫效应细胞上的标记抗原结合，通过后者激活效应细胞，使其靶向杀伤肿瘤细胞。

　　增强对免疫细胞的激活：BsAb 的两条抗原结合臂可以同时结合两种免疫抑制受体或两种免疫激活受体，或分别与免疫抑制受体和免疫激活受体结合，从而获得比单抗更强的免疫细胞激活作用。双靶点信号阻断防止耐药：例如，HER 家族属于受体酪氨酸激酶（receptor tyrosine kinase，RTKs）的一类，是肿瘤诊疗的重要靶点。肿瘤细胞可以通过转换信号通路，或通过 HER 家族成员自身或不同成员之间的同源或异源二聚体激活细胞内信号进行旁通路激活。因此采用 BsAb 药物同时阻断两个或多个 RTKs 或其配体，可以阻断肿瘤细胞的旁通路激活，提高治疗效果。

　　具备更强特异性、靶向性和降低脱靶毒性：利用 BsAb两种抗原结合臂可以结合不同抗原的特点，从而增强抗体与肿瘤细胞的结合特异性和靶向性，降低脱靶作用导致的不良反应。

　　介导更强的内吞作用：BsAb 与细胞表面两种抗原或抗原表位的同时结合，可通过刺激受体的胞内信号，或者造成细胞膜局部流动性降低，从而激发细胞更强的内吞作用，进一步解决由于内吞不足而导致的肿瘤细胞逃逸。

　　三、确定合理的研发立题

　　通常情况下，BsAb 的开发是在对有关单靶点/单抗的研究基础上开展的。例如，在开发单抗产品后或开发过程中，发现单抗产品的某些不足或缺陷，继而通过开发 BsAb对原有的单抗产品进行“优化”；或者是已经成功地开发了两个单抗产品的联合用药，证明了相关的两个靶点具备协同作用后，希望能够进一步利用 BsAb 的结构优势，通过一个药物发挥多靶点的协同作用。

　　BsAb 既不同于有关单抗，也与两个单抗的联合用药有着明显的区别。例如，A 单抗与 B 单抗联合用药的成功，并不代表 AB 双抗一定能发挥预期的协同作用；在已上市的 A 单抗基础上开发的 AB 双抗，也可能未能实现较 A 单抗更有临床优势的预期。BsAb 的靶点选择、结构设计和工艺质量等都是影响其最终发挥功能的重要因素。

　　BsAb 的开发，应该体现以解决单抗不能解决的问题为主要目标，以临床需求为导向的设计思路。

　　1、以临床需求指导抗体设计BsAb 的结构复杂，不同的结构特点可能导致作用机制及其特点各异，而这些作用机制的特点和差别，与该 BsAb的有效性、安全性和耐受性息息相关。另一方面，随着基础研究、制药技术和工艺平台的不断更新提升，BsAb 的机制作用可能获得进一步挖掘，结构也可能不断优化，从而不断超越现有的认知。

　　BsAb 的研发遵循着药物结构决定作用机制，从而决定临床获益风险特征的规律。当 BsAb 两个靶点发生抗体-受体特异性物理结合后，其空间结构、抗体-受体结合的发生顺序（同时结合或依特定顺序结合），或二个靶点结合强度的不同，对其生物学效应都可能产生明显影响。

　　因此，BsAb 的开发应该遵循以下的思路：

　　（1）选择靶点：在计划开发 BsAb 之初，首先根据需解决的、未被满足的临床需求，在获得充分的基础研究信 息，并明晰临床问题的病理机制基础上，在科学理论基础上，精心寻找和选择拟“组合”的目标靶点；还需要关注两种靶点较单靶点的作用优势、两种靶点作用的贡献及其比 例关系。

　　（2）优选结构：明确该 BsAb 合理“组合”方式所期望发挥的功能，例如，通过同步抑制靶点 A 和靶点 B，实现对肿瘤细胞多条信号传导通路的抑制，从而提高抗肿瘤疗效，降低发生耐药的几率。同时根据所选择的靶点、所期望发挥的功能，确定 BsAb 的发挥功能的方式，例如，两个靶点是否需要同步结合，还是先后结合。

　　（3）以上述研究内容为依据，进一步对 BsAb 的结构进行设计，并且筛选出的确具备相应优势和功能的 BsAb，需要避免没有充分依据的随意组合。

　　总之，BsAb 在研发之初，应该本着以临床价值为导向[2]的原则，以解决临床亟待解决的问题为目标，确定合理的研发立题，例如改善安全性，提高有效性，克服耐药性等。在明确拟解决的临床问题之后，开展以问题为导向的机制研究，并以此为基础有针对性地精心设计 BsAb，从而达到研发目的。

　　体外和/或体内的非临床药效学研究结果是支持 BsAb开发的重要科学依据，应该高度重视开展相关的非临床研究，以表明 BsAb 可以实现其在设计和开发之初，所提出的理论机制和目标，进一步支持 BsAb 的立题合理性。例如，通过非临床研究证明，筛选出的 BsAb 对各靶点的亲和力特点与其预期的靶点结合顺序匹配；或者确定 BsAb 结合两种靶点时，可以产生预期的协同作用，提供更好的抑瘤效果；或者提示 BsAb 较单抗的靶向性更高，从而可能改善脱靶所导致的安全性问题，等等。

　　2、以科学设计实现机制创新BsAb 的结构更复杂，工艺难度大，因此 BsAb 的研发目的，一般是为了通过新的作用机制，实现单抗单药，或两个单抗联合用药，或单抗的复方制剂难以实现的临床获益。BsAb 作用机制创新的方式包括但不限于：

　　（1）通过空间重排产生新的药效。

　　通过 BsAb 同时结合两个靶点，将其拉近，进而启动下一步生物学效应。

　　（2）通过时间维度实现搭载运输功能。

　　利用 BsAb 其中一种靶点特异性转运另一特异性靶点的运输方式，被称为“背负式运输”（Piggyback approaches）方法。BsAb 分子先通过一个结合臂结合一个靶点，再因此被置换到新的空间（比如通过组织屏障，或被内吞入细胞），最后通过另一个结合臂结合第二个靶点，触发下游反应。如果第一个结合事件不发生，该 BsAb 接触不到第二个靶点，也不会启动下游反应。

　　四、临床研发中需要关注的问题

　　BsAb 在遵循一般药物研发原则及规律的基础上，当前建议关注以下问题：

　　1、首次人体临床试验的风险控制

　　创新药首次人体（first in human，FIH）临床试验的安全性风险较高。BsAb 的安全性风险，不完全等同于单靶点相关的安全性风险叠加，也不完全等同于单抗类药物联合用药的安全性风险特点，因此在 BsAb 的 FIH 临床试验中，应该充分结合其结构特征、作用机制、靶点相关的安全性特征和非临床研究结果，以及同靶点产品（如果有的话）的安全性信息等，综合对拟开发的 BsAb 安全性风险进行分析预判，制定临床试验期间风险管理计划，并且在临床试验中严格执行；同时科学和稳妥地拟定首次人体临床试验的起始剂量、剂量爬坡的幅度与速度，合理地定义剂量限制毒性（Dose limited toxicity，DLT）。

　　2、最佳给药策略

　　临床药理学研究是支持确定 BsAb 合理给药方案的重要依据。BsAb 的临床药理学研究应与单克隆抗体和其他治疗性蛋白产品的研究类似，但是药效学评估通常需考虑到对每个靶点的结合与影响[3]。

　　BsAb 可能以具有生物活性（例如，非结合形式）和非活性形式（例如，结合形式）的混合状态存在[3]。此外，BsAb具有多个结构域，以不同方式介导临床疗效，因此，选择BsAb 的最佳给药策略需要考虑与两个靶点相关的靶标结合，以及复杂结合动力学对疗效安全性的影响。例如，当BsAb 的功能是桥接两个靶细胞，需要同时结合两个靶细胞才能发挥疗效时，形成的三分子复合体可能使剂量/暴露-反应关系进一步复杂化。

　　在设计 BsAb 最佳给药方案以实现获益/风险最大化时，动态表征暴露/靶点相互作用与有效性及安全性之间的关系至关重要。BsAb 最佳给药策略的选择，应该是基于对药理学、毒理学、药代动力学和同靶点分子的药理学、毒理学、临床安全性、有效性数据以及暴露-响应关系（如果有）的综合评估。

　　通过早期剂量爬坡研究可以获得药物的安全剂量范围，通常后续目标给药方案会在其安全剂量范围内进行研究和选择。由于 BsAb 的结构特征和作用特点具有多样性和复杂性，往往难以通过有限的剂量爬坡研究数据，仅以安全性耐受性作为单一的考量维度，来确定其最佳给药策略。因此，建议必要时，在安全剂量范围内可以选用不少于 2 个候选给药方案进行扩展的剂量探索研究，为确定后续研究的最佳推荐剂量和给药方案提供重要依据。

　　鼓励申请人在临床研发期间与监管机构就剂量选择问题进行讨论。鼓励申请人开拓思维，将最佳给药策略的探索，与药物的临床研究更好地融合。例如，通过早期研究筛选出 X 剂量和 Y 剂量作为候选给药剂量，拟开发的适应症 I 是一种无标准治疗、难治、罕见的肿瘤，此前已有研究数据表明有关的单抗治疗未取得显著疗效，此时可以考虑在适应症 I 中开展 X 剂量对比 Y 剂量的小规模对照研究。如果结果表明 X 剂量在风险获益比方面更有优势，且X 剂量组的疗效明显优于历史数据时，此时可以停止 Y 剂 量组，进一步扩展 X 剂量组，并且与监管机构探讨以前期小规模对照研究中 X 剂量组数据，和后续扩展 X 剂量组的数据共同组成支持上市的研究数据的可行性。

　　3、临床试验印证研发立题

　　BsAb 的开发目的，通常是解决有关单抗无法解决的临床问题，例如，通过 BsAb 解决患者对单抗药物的原发/继发耐药；再如，通过 BsAb 获得比单抗更优的有效性和/或安全性。因此建议研发期间注意充分发掘 BsAb 较单抗产品、单抗联合用药的临床优势。BsAb 的临床试验应该注意体现对其立题依据和初衷的印证。

　　BsAb 的关键研究设计可参考对肿瘤药物研发的一般原则，在采用对照研究设计时，原则上应选择最优（即反映 临床实践中目标患者的最佳治疗选择） 的标准治疗（standard of care，SOC）为对照[2]。

　　如果拟定的研发立题为提高现有治疗的有效性：

　　情形一，相同适应症的当前最优 SOC 中已经包含 BsAb中任一相同靶点单抗单药或者联合用药，则在随机对照研究中应选择含该单抗的标准治疗方案（单药或者联合用药）作为对照药。

　　情形二，拟开发的适应症标准治疗方案中不包含 BsAb的任一靶点已经成药的单抗，或已有数据表明其中任一同靶点单抗单药，或者两个靶点的单抗联合治疗均无显著有效性，则无需开展与有关单抗单药或单抗联合治疗的对照“析因”研究以提供 BsAb 设计的合理性；在采用对照研究设计的关键临床试验中可以采用当前的最优标准治疗为对照。

　　情形三，如果拟开发的适应症，是对 BsAb 中某一相同靶点的单抗治疗耐药/难治人群，则可以选择在该单抗治疗失败人群中开展与后一线的标准治疗（或在无标准治疗的情况下，选择最佳支持治疗/安慰剂）对照的研究。

　　由于 BsAb 的结构复杂性，使其具有更加独特的作用机制，工艺也更为复杂，也可能导致更多潜在的单药或者联合用药的安全性问题。因此，在开发 BsAb 时，除非通过BsAb 的结构产生新的机制（例如，通过 BsAb 实现“背负式运输”）；否则，如果其中任一靶点具备单抗成药性时，可能需要谨慎考虑开发 BsAb 的必要性及合理性。

　　总之，BsAb 的临床研究过程中，既要根据抗肿瘤药物临床研发的一般要求，合理选择对照药，同时还要印证其研发立题，即 BsAb 实现了有关单抗或单抗联合用药未能实现的功能，且该功能可以为患者带来有价值的临床获益。

　　4、免疫原性

　　BsAb 药物作为一种外源性蛋白，进入机体后可能引起机体免疫反应，产生抗药抗体（anti-drug antibody, ADA）。与其他治疗性蛋白类似，抗体药物的免疫原性与药物（如结构中存在 T 细胞和/或 B 细胞表位、与内源性蛋白的同源性等）、患者机体（如基因组、疾病状态、免疫状态等）和治疗方式（如给药途径、剂量强度或密度以及合并用药）等因素相关[4, 5]。此外，BsAb 药物的免疫原性也可能与其在体内形成的免疫复合物或者发生表位扩张（即对 BsAb 最初的免疫原性，可能会降低机体对原来可被耐受的免疫原性抗原的耐受程度）有关。

　　免疫原性对于 BsAb 的安全性与有效性的影响作用不容忽视。BsAb 具有多个结构域，可以不同的方式介导临床疗效。对某一个结构域的免疫反应可能会影响另外一个结构域的功能，进而可能影响药物的安全性与/或有效性。建 议：在开展临床研究前就进行产品的免疫原性风险评估，并且准备相应的管理计划；在研发过程中，整合临床 PK、PD 和安全性数据，全面评估免疫原性的影响。

　　当检测机体对 BsAb 的免疫原性时，可能需要采用或者开发多种检测方法来测定对 BsAb 不同结构域的免疫反应。根据免疫原性风险评估的结果，为了揭示某一个特异性结构域的免疫原性的临床影响，还可以考虑额外开展域特异性试验。可以基于免疫原性风险、药物的研发阶段以及药物的作用机理，评估开展免疫原性域特异性试验的必要性。

　　对于 BsAb 或其他多功能结构域蛋白药物免疫原性检测和评估，可参考《药物免疫原性研究技术指导原则》[6]；并基于免疫原性风险制定免疫原性研究策略。

　　5、生物标志物的开发

　　生物标志物的开发和应用策略应该根据双靶点或者多靶点蛋白药物的作用机制、靶点之间的生物学关系和临床意义（预测和预后价值等）进行具体设计。对于 BsAb，如果只有一个靶点具有患者选择或分层意义，那么可以参考单靶点药物研发过程中生物标志物的开发和应用策略。如果两个或多个靶点都具有患者选择或者分层意义，那么应该根据靶点之间是协同或互补的生物学关系，考虑是否需要设计组合入组条件和组合生物标志物开发策略，并且依据临床前及早期临床数据判断组合策略的必要性。

　　由于 BsAb 具有独特的作用机制，且考虑到靶点之间的生物学相互作用，生物标志物的选择和使用，以及具有预测/分层意义的阳性判断值的确定，可能都会与单靶点药物有所不同，因此需要依据新的临床前及早期临床研究数据重新进行确定。

　　来源：世界临床药物

　　END

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