下一代的抗体药物：双抗全球研发进展

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　　双抗药物全球研发进展

　　根据Cortellis数据库不完全统计，截至2021-07-24，全球共有980款双抗药物，除去处于暂停、终止和没有研发状态更新的药物以外，目前处于有效研发阶段的双抗药物共有712个，其中处于临床前和发现阶段的项目数占比超过75%，处于临床阶段的项目数仅占24%。

　　根据Journal of Hematology&Oncology的一篇文献，2020年检索到272个有关双抗药物研究的临床试验。29%的研究来自中国机构，仅次于美国，排名第二。双抗药物的临床试验主要集中在I期、I/II期和II期， III期临床试验数量仍然很少。从靶点和MOA角度，全球主要关注靶向CD3靶向的双抗，MOA为T细胞重定向；而国内研究更多靶向PD-1/PD-L1，MOA为双免疫检查点阻断。

　　

　　图1.全球双抗药物临床研究趋势

　　

　　图2.中国双抗药物临床研究趋势

　　

　　图3.全球在临床双抗药物靶点分布

　　

　　图4.中国在临床双抗药物靶点分布

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　　全球已上市5款双抗

　　截至2022年4月，全球共有4款药物处于获批状态（历史5款，1款退市）

　　

　　图5.全球已获批双抗药物

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　　国内双抗临床进展

　　2022年3月和铂医药向CDE提交了HBM7008的IND申请，其为国内首个4-1BB/B7-H4双抗。

　　嘉和生物提交了GB261的IND申请，其适应症为非霍奇金淋巴瘤及慢性淋巴细胞白血病，该药已经于2021年9月在澳大利亚开始一期临床研究。

　　齐鲁药业提交了QLS31904的IND申请，国内同靶点有安进的AMG757，适应症为非小细胞肺癌。

　　圣和药业SH010提交了IND申请，该靶点国内进展最快的是康方生物的Cadonilimab,目前已提交上市申请，适应症为宫颈癌。

　　

　　

　　图6：来自药闻窗

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　　双抗的临床价值

　　1）对比两个单抗联用，潜在的安全性优化、疗效优化，以及技术成熟后的费用下降。

　　2）通过新功能——桥接，可以直接招募免疫细胞，起到更强的杀伤作用。待开发的还有穿越血脑屏障的功能。

　　3）通过新功能——和一个细胞上的2个靶点结合，可以起到双重信号阻断的作用，防止旁路信号的激活

　　

　　图7：处于III及以上临床阶段药物统计

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　　双抗的结构和分类

　　不同于单抗模式的单一性，双抗由于其尺寸、结构域、PK/PD的多样性而具有多种不同的模式。根据其结构，在本文中，总结了不同模式的双抗，并总共分为28类。

　　双抗的结构在单抗上进行调整。为实现识别2个抗原/表位的功能，目前已经设计出约30种基础框架，主要划分为：

　　1）Fc结构域

　　有Fc结构域的抗体结构更类似天然的IgG，在血液中更稳定；同时效用更强，能激活补体相关的信号通路，以及诱导抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用（ADCC）。