钟南山力荐的连花清瘟分子机制首发：多成分或优于洛匹那韦

　　在此次防治新冠肺炎的推荐中成药中，连花清瘟胶囊(颗粒)得到了包括钟南山在内的多位院士力荐。当地时间3月23日，广东汕头大学化学系、南京中医药大学、中科院上海药物研究所新药研究国家重点实验室、香港中文大学（深圳）生命与健康科学学院的研究团队在化学领域预印论文平台ChemRxiv在线发表了一篇研究论文“中药连花清瘟抗新冠肺炎分子机制的理论研究”。论文通讯作者为汕头大学理学院化学系教授陈广慧。

　　

　　值得注意的是，该研究系首次报道连花清瘟（Lianhua Qingwen Formula，LQF）作为新冠肺炎治疗中抑制剂的分子机制。作者们得出，连花清瘟可通过关键分子激活的抗病毒、抗炎等协同作用减轻新冠肺炎的症状。

　　他们将连花清瘟中21种化合物和新冠病毒的主要蛋白酶对接打分（docking score），结果显示芦丁（Rutin）、连翘脂苷E（Forsythoside E）、金丝桃苷（Hyperoside）的分数均优于洛匹那韦（Lopinavir）。其中，金丝桃苷可能是对新冠病毒主要蛋白酶最可能的抑制剂。

　　连花清瘟是石家庄以岭药业股份有限公司（下称“以岭药业”，002603）在2003年SARS期间研发的中药新药。论文中提到，连花清瘟以预防和治疗病毒性流感为目标，2003年在中国获得专利，2015年通过美国FDA II期临床试验。

　　由于在治疗新冠肺炎时被认为表示出良好的临床疗效，国家卫健委发布的新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案（试行第四版-第七版）中，连花清瘟均被推荐使用。适用于处于医学观察期临床变现为乏力伴胃肠不适或乏力伴发热的患者，方案推荐口服连花清瘟胶囊（颗粒）。

　　然而，截至目前，然而，连花清瘟抗新冠病毒的分子机制尚不清楚。

　　鉴于疫情的快速蔓延，针对新冠病毒的药物研发非常急迫。作者们指出：需要注意的是，中医药在中国具有悠久的防治各种疾病的历史，它是通过多种有效成分靶向调节多种疾病相关通路来实现的。

　　除此次对付应用于新冠肺炎治疗之外，此前在其他病毒抗击中叶被认为有所疗效。2003年，中国军事医学科学院曾经开展了连花清瘟抗SARS冠状病毒的研究，结果表明，连花清瘟胶囊可以在体外抑制SARS-CoV病毒。此前，也有研究团队认为，在治疗甲流H1N1时，连花清瘟和奥司他韦具有相同的作用。

　　不过，作者们也指出，尽管中药在中国广泛用于病毒性肺炎的防治，但人们对中药的作用机理和有效成分仍存在一些疑问。

　　研究：连花清瘟不仅具有抗病毒作用，还具有抗炎、免疫的作用机制

　　连花清瘟来由两种经典方麻杏石甘汤（MXSGT）和银翘散（YQS）组成，其主要原料为板蓝根、连翘、金银花、绵马贯众、麻黄、苦杏仁、鱼腥草、广藿香、红景天、大黄、甘草、石膏、薄荷脑。

　　研究团队采用虚拟筛选的计算机辅助药物设计（CADD）方法研究了连花清瘟抗新冠病毒的作用，并结合网络药理学（network pharmacology）研究了其抗炎、免疫的机制。

　　CADD是近年来发展起来的研究与开发新药的一种崭新技术，它大大加快了新药设计的速度，节省人力和物力，使药物学家能够以理论为指导，有目的地开发新药。此外，中药具有多成分、多靶点、调节方式多样的特点，采用西医单靶标、单成分的研究思路来研究中药，被认为很难体现中药的系统性，不能科学解释中药复方的药效物质基础及组方规律等问题，网络药理学即旨在解决这些困境，从相互联系的角度研究问题。

　　利用AutoDock Vina系统，研究团队将连花清瘟中21种化合物和新冠病毒的主要蛋白酶对接。对接打分（docking score）结果显示，连花清瘟中三种成分芦丁（Rutin）、连翘脂苷E（Forsythoside E）、金丝桃苷（Hyperoside）的分数分别为-9.1kcal/mol、-9.0kcal/mol和-8.7kcal/mol。值得注意的是，这些分数都优于洛匹那韦（Lopinavir）的-7.3kcal/mol。

　　另外，根据对接打分，研究团队发现连花清瘟中并不是所有的成分都能抑制新冠病毒的主要蛋白酶。

　　重要的是，对接之后，将对接分数前三名的复合系统提交到分子力学（MD）模拟中，通过分子动力学（MD）模拟和计算在MM-PBSA水平上所有的结合自由能，验证了这些活性化合物与病毒蛋白酶之间的结合模式。以检查它们和新冠病毒主要蛋白酶结合口袋内的稳定性，并验证哪些残基与配体相互作用。

　　结果显示，这些活性化合物和病毒主要蛋白酶的系统通过非极性相互作用（包括氢键和疏水相互作用）保持稳定。其中，金丝桃苷可能是对新冠病毒主要蛋白酶最可能的抑制剂。

　　最后，研究团队构建成分靶向通路（component-target-pathway），通过网络药理学分析显示，连花清瘟中的成分和提高人体免疫力的重要通路相关，例如T细胞、B细胞受体信号,自然杀伤细胞（NK）介导的细胞毒，以及抗炎通路包括Fc epsilon RI、ErbB、MAPK信号等。

　　研究团队提到，病毒性肺炎涉及感染、炎症、免疫、凝血、组织损伤和遗传多态性等多个过程。他们指出，在10种炎症和免疫信号通路中，红景天甙、苦杏仁甙、獐芽菜苷、大黄素-8-O-β-D-葡萄糖苷、芒柄花黄素、绿原酸、金丝桃苷和芦丁比其他成分作用更大。

　　研究团队认为，药物靶点通路网络药理学结果与实验结果一致，这表明连花清瘟中的活性成分具有明显的抗炎作用，可以激活T细胞胞质增加T细胞表达，减轻新冠病毒症状。

　　综上所述，研究团队认为，根据网络药理学分析，连花清瘟可通过关键分子激活的抗病毒、抗炎等协同作用减轻新冠肺炎的症状。“因此，连花清瘟不仅具有抗病毒作用，还具有抗炎、免疫的作用机制。这也符合中医的特点，即多成分、多靶点、多途径的综合治疗复杂疾病。”

　　多位院士牵头负责连花清瘟治疗新冠肺炎或疑似者的临床试验

　　实际上，连花清瘟在此次疫情中关注度中一直颇高。

　　在3月23日下午国务院新闻办公室于武汉举行的新闻发布会上，中国工程院士、天津中医药大学校长张伯礼表示，临床数据显示，金花清感颗粒和连花清瘟胶囊这两种中药对治疗新冠肺炎具有确切疗效。

　　张伯礼介绍，连花清瘟胶囊是“非典”流行期间研究出的药方。疫情期间，临床研究结果显示，服用连花清瘟胶囊的患者，其主要临床症状的消失率、临床症状持续的时间等均优于对照组，肺部影像学的好转达到了83.8%，临床治愈率达到了78.9%。数据证明，连花清温胶囊对于新冠肺炎具有抑制作用。

　　张伯礼还提到，“建议发热比较轻、头痛严重的新冠肺炎患者服用金花清感颗粒；发热重、便秘的新冠肺炎患者服用连花清瘟胶囊。”

　　此前的2月6日，《中医杂志》还发表了张伯礼团队和首都医科大学附属北京中医医院院长刘清泉团队合作完成的《中医药防治新型冠状病毒感染的肺炎各地诊疗方案综合分析》（下称“《诊疗方案综合分析》”），该研究项目为为科技部“新型冠状病毒感染的肺炎疫情科技应对”应急攻关项目。

　　张伯礼等人全面收集、整理并系统分析了国家及各地区发布的新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案。截至 2020年 2月 3日，全国共有 24个地区发布了各自的中医药干预方案。国家《方案》无预防性中医药干预措施，而地区《方案》中6个为单纯治疗性方案，有3个为单纯预防性方案，15个为防治性方案。

　　

　　《诊疗方案综合分析》中梳理了方药推荐情况，按照应用频次排序，中药方剂中麻杏石甘汤频次最高为15次；其次为宣白承气汤和升降散；中成药中，安宫牛黄丸频次最高为15次，其次为血必净注射剂14次和连花清瘟胶囊(颗粒)12次。

　　3月20日，中国工程院院士钟南山团队也在《药理学研究》(Pharmacological Research，IF 5.572)发布论文，题为《连花清温对新型冠状病毒具有抗病毒、抗炎作用》。这项研究采用瑞德西韦作为阳性对照，研究连花清瘟在体外对于新冠病毒的抑制作用。

　　他们的结果显示，与瑞德西韦类似，连花清瘟也可以在体外抑制新型冠状病毒的复制，连花清瘟的半抑制浓度（IC50）为411.2μg/ml，瑞德西韦的IC50为0.651μM。连花清瘟处理后细胞内病毒颗粒表达显著减少，并能可以抑制病毒感染细胞产生的炎症因子，TNF-a，IL-6，MCP-1和IP-10的基因表达被连花清瘟抑制，且具剂量依赖关系。

　　钟南山等人总结道，连花清瘟显著抑制SARS-COV-2复制，影响病毒形态并在体外发挥抗炎活性。这表明连花清瘟可以抵抗病毒攻击，有望成为控制COVID-19疾病的新策略。

　　

　　此外，中国临床试验注册中心的官方网站显示，目前已有两项关于连花清瘟治疗新冠肺炎的临床试验，均于2月1日注册，状态为预注册。

　　一项为连花清瘟胶囊/颗粒治疗新型冠状病毒肺炎(COVID-19)随机、对照临床试验，研究负责人为钟南山、张伯礼、李兰娟、段钟平、李兴旺、刘清泉、宋元林、贾振华，研究实施负责单位为河北以岭医院、武汉大学人民医院，经费或物资来源为以岭药业。研究目的为，第一，评价连花清瘟胶囊/颗粒治疗新型冠状病毒感染的肺炎的临床疗效；第二，评价连花清瘟胶囊/颗粒治疗新型冠状病毒感染的肺炎的安全性。同样的研究负责人，还进行了另一项题目为连花清瘟胶囊/颗粒治疗新型冠状病毒肺炎(COVID-19)疑似病例的随机、对照临床试验。

　　值得一提的是，就在3月25日晚间，以岭药业发布公告称，公司专利中药连花清瘟胶囊目前已在香港地区、澳门地区和巴西、印度尼西亚、加拿大、莫桑比克、罗马尼亚分别以“中成药”、“药品”、“植物药”、“天然健康产品”等身份注册获得上市许可。