新冠口服药“阿兹夫定”的前世今生

　　 

　　当前，全球新冠肺炎疫情肆虐、国内疫情多点散发，新冠疫情的预防(疫苗)和治疗(药物)仍然是我们对抗疫情最有力的武器。在此背景下，新冠口服药赛道备受关注。

　　而万众瞩目之中，河南真实生物研发的阿兹夫定片，在多家药企10余款新冠口服药的在研竞跑中，率先拔得头筹。

　　7月25日，国家药监局发布公告，根据《药品管理法》相关规定，按照药品特别审批程序，进行应急审评审批，附条件批准阿兹夫定片增加治疗新冠病毒肺炎适应症注册申请。

　　

　　图片来源：国家药品监督管理局官网

　　至此，我国首个拥有完全自主知识产权、具有全球专利的1.1类治疗新冠肺炎小分子口服药物诞生。在业内人士看来，这不仅填补了国内医药行业在该领域的空白，也意味着国内抗疫正式进入新阶段。

　　不过，对于这款“肩负重任”的新冠口服药，由于此前市场资料较少，因而外界也并未有过多了解。那么，阿兹夫定究竟是怎样一款药物?作为国产口服新冠治疗药物，它的疗效和安全性究竟如何?借以此文，我们一起来解密阿兹夫定。

　　2021年已获批上市，此前用于治疗HIV

　　据了解，阿兹夫定是一种核苷类似物，其靶点是病毒的RdRp，可在宿主细胞中，通过抑制RdRp的活性，阻断RNA链的合成和复制。此外，作为核苷类似物，阿兹夫定也可通过“模拟”天然核苷，在病毒复制过程中，作为底物掺入，从而终止病毒RNA链的合成或导致病毒生存力丧失，阻止了RNA的复制。

　　也正因如此，科研人员发现，阿兹夫定具有广谱抑制RNA病毒复制的作用，这一背景下，阿兹夫定的治疗范畴便更为明确，其中，艾滋病成为最初治疗方向。

　　没错，治疗新冠阿兹夫定其实是“老药新用”。

　　据了解，2021年7月，国家药品监督管理局通过优先审评审批程序附条件批准申报的1类创新药阿兹夫定片，用于与核苷逆转录酶抑制剂及非核苷逆转录酶抑制剂联用，治疗高病毒载量的成年HIV-1感染患者。

　　研究表明，作为新型核苷类逆转录酶和辅助蛋白Vif抑制剂，也是首个上述双靶点抑制剂，阿兹夫定能够选择性进入HIV-1患者的CD4细胞或CD14细胞，有效地抑制病毒的复制，表现出良好的靶向性和安全性。

　　彼时，阿兹夫定的应急附条件批准，也打破了国内艾滋病患者依赖外国进口药物治疗的局面，为HIV-1感染者提供了新的治疗选择。此后，作为全球首个双靶点抗艾滋病创新药，阿兹夫定片已在、美国等多个国家申请专利并获授权。

　　据媒体报道，在2020年全球疫情暴发之际，真实生物顺势也开启阿兹夫定治疗新冠肺炎的临床试验。在上述新冠口服药获批文件中，对于治疗新冠病毒肺炎适应症注册申请，国家药监局提到的是“增加”一词。

　　阿兹夫定“老药新用”，抑制病毒，显著改善临床症状

　　一款用于抗艾滋的药物，为何会与新冠治疗产生联系?

　　这是源于药物研发的经典策略——老药新用。相比于新药研发，老药体内外研究及临床应用资料丰富、安全风险明确，研发费用明显减少，研发周期也可大幅缩短。面对突然的疫情和紧迫的时间，老药新用无疑是迅速缓解疫情最有效的药物研发手段。

　　就冠状病毒的防治来看，我们首先需要了解它如何“侵染”人体。

　　研究显示，冠状病毒进入生物体后，首先发挥作用的是结构性蛋白——刺突糖蛋白(S)，S蛋白与宿主受体结合后，通过内吞途径或/和细胞表面非内吞途径进入宿主细胞，随后，冠状病毒将核衣壳和RNA释放到细胞质中。RNA首先翻译出蛋白多聚体，在蛋白酶的作用下，这些蛋白多聚体被切割形成多种非结构蛋白，从而形成复制-转录复合物，这种复合物的核心成分是RNA依赖的RNA聚合酶(RdRp)。

　　

　　(部分新冠药物作用机制原理)

　　而新型冠状病毒(SARS-COV-2)是一种正链RNA病毒，在复合物的作用下，转录成为负链基因组模板，然后合成并翻译亚基因组mRNA，产生4种主要结构蛋白和辅助蛋白。结构蛋白和基因组RNA通过组装和相互作用，形成完整的病毒。之后再通过胞吐释放到细胞外，重复病毒的生活周期。

　　因此，对于冠状病毒来说，RdRp具有高度保守型，而正是因为这种高度保守性，使RdRp成为一个潜在的药物治疗靶点。

　　由此可见，新冠病毒和HIV病毒一样，都是RNA病毒。而在病毒复制过程中，阿兹夫定能够特异性地抑制病毒RNA依赖性的RNA聚合酶(RdRp)的活性，从而抑制病毒的复制过程。

　　据悉，支持阿兹夫定上市申请的关键Ⅲ期注册临床试验，是采用多中心、随机、双盲、安慰剂对照的临床试验设计，临床试验结果显示阿兹夫定片可以显著缩短中度的新型冠状病毒感染肺炎患者症状改善时间，提高临床症状改善的患者比例，达到临床优效结果;具有抑制新冠病毒的活性，病毒清除时间为5天左右。

　　基于此，在治疗新冠肺炎的临床研究中，阿兹夫定表现出独特优势，成功成为我国首个抗新冠肺炎小分子口服药物。

　　百亿市场前景可期

　　作为首个国产新冠口服小分子药，阿兹夫定未来的市场前景自获批以来也备受关注。

　　8月2日，河南真实生物科技有限公司新冠口服药阿兹夫定片投产仪式在顶山市举行，也意味着阿兹夫定片正式进入投产阶段。

　　这也引来市场对于药物价格方面的关注。据了解，曾被批准进口的新冠口服药Paxlovod定价为2300元/盒，因此不少人担心，接下来阿兹夫定是否也会采取高价策略。

　　目前，阿兹夫定尚未公布定价信息，不过，在业内人士看来，结合作为艾滋病药物的阿兹夫定售价，以及作为我国第一款具有自主知识产权的新冠口服药来看，其价格相对会低不少。

　　西南证券曾预测，全球口服新冠药物市场规模为数十亿至上百亿美元。新冠口服药成为又一个风口，国内新冠口服药相关的原料药和中间体生产企业也成为市场关注的对象。在此背景下，更多的新冠口服药正在加速进入市场的过程中。

　　相较于中和抗体等其他新冠疗法，小分子口服药具有用药便利，运输、储存方便，患者依存性高等优势。据媒体统计，海外已上市的新冠小分子口服药包括辉瑞的 Paxlovid，默沙东的 Molnupiravir 以及吉利德Remdesivir等。

　　而在国内，阿兹夫定即为首个拥有完全自主知识产权的新冠肺炎小分子口服药物。它的正式获批，进一步构筑了我国疫苗、中和抗体、小分子药物的综合防治系统。

　　“阿兹夫定可快速降低病毒载量，阻断病毒传播，精准阻断毒复制，有效改善临床症状，对于恢复正常社交、助力疫情防控是有力补充。”业内人士指出，未来，期待阿兹夫定这款自主创新研发的小分子口服药，能够切实满足一线临床用药的需求，进一步为我国乃至全球疫情防控筑牢防线，为生活带来强有力的支撑和保障。(特别感谢医学编辑Hayley提供的帮助)

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