期待救急，你了解“老药新用”吗？

　　作者：中科院上海药物所

　　2020新年伊始，新型冠状病毒（SARS-CoV-2）肺炎疫情席卷全国。此时，我们不得不面对一个严酷的现实，虽然科学家已经完成了新型冠状病毒的全基因组测序，并开发了快速检测试剂盒，但是目前尚无抗新型冠状病毒的特效药，而新药从实验室研发到上市往往需要10年左右的时间。因此，很多科学家都把目光投向了“老药新用”。“老药新用”到底是什么意思，这种策略真的有用吗？（注：本文所提及的药物特指小分子化学药）

　　“旧壶装新酒”，加速药物研发进程

　　新药发现研究有一句流传至今的名言“The best way to discover a new drug is to start with an old one”，指的是新药发现的最佳之路起始于老药，简而言之“老药新用”。这是1988年诺贝尔生理学或医学奖获得者苏格兰药理学家詹姆斯·布莱克（James Black）提出的。

　　“老药”是指已上市的药物或正在进行临床试验的药物，“新用”是指发现其新适应症并将其用于疾病治疗[1]。詹姆斯·布莱克开发的两个著名药物：非选择性β受体拮抗剂普萘洛尔（商品名“心得安”）和第一个组胺H2受体拮抗剂西咪替丁，也是“老药新用”的典型例子。普萘洛尔本是治疗冠心病和高血压的经典药物，最近被发现可用于骨质疏松症和黑色素瘤的治疗[2]；西咪替丁本是治疗消化性胃溃疡的革命性药物，最近被用于治疗慢性阻塞性肺疾病、HIV病毒感染等[3]。

　　

　　图1：James Black发现的两个著名药物

　　众所周知，新药研发周期长，投入大，风险高，向来是“慢工出细活”、“一着不慎满盘皆输”的工作。针对具体疾病的药物发现，以化学小分子药物为例，从体外细胞模型上获得具有活性的苗头化合物，到最终走向临床应用，需要挺过多层面的活性与药效评价、靶向性与作用机制探索、毒性与安全性评价、代谢性能评价等等“九死一生”的艰难历程。而已经挺过重重关卡考验的老药至少可以迅速满足药物安全性评价和代谢方面的基本条件，因此有望加速新药发现的进程。

　　追溯“老药新用”发展历程，临床应用的偶然发现促成了许多成功的案例，若干老药不只是“二鸣惊人”。本文以阿司匹林和沙利度胺为例介绍“老药”直接“新用”，以抗真菌药盐酸奈替芬的“非抗生素效应”抗菌开发为例介绍“老药”间接“新用”，最后浅谈抗新冠病毒肺炎的“老药新用”之候选策略。

　　阿司匹林的新使命

　　三千多年前，古埃及最古老的医学文献《埃伯斯纸草文稿》记载古埃及人将柳树皮用于消炎镇痛。中国古人也很早发现了柳树的药用价值，据《神农本草经》记载，柳之根、皮、枝、叶均可入药，有祛痰明目，清热解毒，利尿防风之效，外敷可治牙痛。直到1828年，德国药学家巴克勒（Joseph Buchner）首次从柳树皮里提纯出活性成分水杨苷，这就是阿司匹林的雏形。经过多年的探索，1899年，乙酰水杨酸的发明专利申请在美国通过，德国拜耳药厂开始正式生产这种商品名为Aspirin的“神药”。阿司匹林作为解热镇痛药的应用已有百余年，是名副其实的百年老药。

　　随着临床研究的不断深入，阿司匹林的许多新功效和新作用逐渐被发现。不得不谈的是阿司匹林在心血管疾病预防和治疗中的作用。《中国心血管病预防指南（2017）》中将阿司匹林作为心血管疾病一级和二级预防的基础药物。低剂量的阿司匹林可使血小板环氧合酶乙酰化，抑制血小板生成血栓素A2，从而起到抗血小板聚集，阻止血栓形成 [4]。近年来，阿司匹林在癌症预防和治疗中的作用也时有报道，比如美国梅奥诊所的研究人员发现服用阿司匹林的人患胆管癌的风险显著降低[5]，但阿司匹林抗肿瘤的机制尚不明确，有待进一步研究。

　　

　　图2：从柳树皮中偶然发现阿司匹林

　　阿司匹林在“老药新用”中的表现是令人振奋的，研究表明阿司匹林还具有预防老年痴呆，降血糖，治疗脑血栓、痛经、类风湿性关节炎，防治糖尿病眼底病变等作用。但阿司匹林不是万能“神药”，治疗不同的病症时，剂量和疗程都有显著不同。此外，正如古语所言“甲之蜜糖，乙之砒霜”，并非所有人群都适合使用阿司匹林[6]。

　　沙利度胺的“起死回生”

　　以“反应停”为商品名，声名狼藉的手性药物沙利度胺（thalidomide）同样是一个经典的“老药新用”的例子。20世纪50年代，在临床安全性证据不足的情况下，作为镇痛剂和止吐剂的沙利度胺上市，主要用于治疗妊娠恶心、呕吐。然而，在短短几年时间里，沙利度胺的使用就造成了全球上万例新生儿海豹肢畸形[7]。1960年，研究发现沙利度胺作为一个手性化合物，其R-构型具有抑制妊娠反应的活性，而S-构型会导致孕妇流产甚至对新生儿有致畸性。1963年沙利度胺正式退市，“海豹胎事件”也成为了药物史上的悲剧。

　　

　　图3：海豹肢畸形儿童和沙利度胺

　　“路转溪桥忽见”，然而一个偶然的机会，沙利度胺 “起死回生”了。麻风结节性红斑（ENL）是一种伴随强烈持续性疼痛的急性炎症性疾病。1964年马塞大学医院收治了一名持续失眠的麻风结节性红斑患者，医生给患者使用沙利度胺希望能起到镇静的作用，结果意外发现沙利度胺可以有效地减轻麻风性皮肤结节红斑患者的皮肤症状。直到1991年，研究人员发现沙利度胺能通过抑制肿瘤坏死因子，从而发挥抗炎作用。1994年又发现它能抑制血管新生，从而具有抗肿瘤作用。1998年，沙利度胺被FDA批准用于恶性血液肿瘤—多发性骨髓瘤的治疗。

　　如今，沙利度胺以其在免疫、抗炎、抗血管生成等方面的药理作用重回人们的视野。从臭名昭著的“反应停”到抗癌新药，沙利度胺成为人类药物研发史的缩影。

　　“超级细菌”的克星可能是“老药”的后代

　　随着高通量药物筛选和组学技术的发展，“老药新用”逐步摆脱“意外”发现的困境，走向“有的放矢”的高速路。

　　对每一个药物靶标（体内具有药效功能并能被药物作用的生物大分子、生物学通路、疾病表型等），寻找具有令人满意的活性化学小分子的过程，就好比是面对一把精美绝伦的锁，需要找到一把同样精美绝伦的钥匙，与之紧密契合。新靶标往往缺乏这样的活性化学小分子，而基于新靶标或表型的老药库筛选有助于加快发现这样的“钥匙”，实现对新靶标的干预和生物学功能研究。另外，以老药为骨架开展优化，可以极大缩短苗头化合物发现、先导化合物优化乃至候选药物的临床前研究周期，同时基于明确的药代动力学性质及安全性等参数，可以有效降低临床研究失败的风险。

　　抗生素的长期临床使用甚至是滥用导致全球范围内细菌耐药问题的不断加剧，“超级细菌”的出现更是为人类敲响警钟。有研究预测，若无有效策略对抗“超级细菌”感染，到2050年预计将有1500万人丧命于此。更加令人担忧的是，新型抗生素的研发和应用迟滞不前，人类即将面临步入“后抗生素时代”的风险，即目前已有的抗生素全部失效的时代。不过，“超级细菌”也有希望被“老药”的后代拿下。

　　金黄色葡萄球菌可引起致死性的感染，其分泌的金黄色色素被称为金黄色葡萄球菌的“盔甲”，是决定其感染致病能力的一个重要因子。中科院与高校的科学家合作，对由上千个老药分子组成的化学小分子库进行表型筛选，发现抗真菌老药“盐酸萘替芬”具有竞争性抑制脱氢鲨烯去饱和酶（CrtN）功能，抑制金黄色“盔甲”的合成，进而有效抑制临床分离的耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）（例如Mu50 和USA300/USA400 等“超级细菌”）对实验小鼠的感染与致病的能力[8]。这种“降低病原细菌感染能力”的抗菌策略与经典抗生素“杀死细菌”的方法完全不同，可以最大限度的保护人体微生物，也可能解决由于杀菌而导致的广谱耐药的问题。在此基础上，基于萘替芬化学结构进行多轮的合成优化，成功获得了更佳的抗金黄色葡萄球菌感染候选药物分子，目前正在开展深入的临床前研究。

　　

　　图4：老药盐酸萘替芬抗菌感染是不同于经典抗生素的新机制

　　抗新型冠状病毒的药物在哪里？

　　在这次新型冠状病毒肺炎疫情中，“老药新用”也发挥了重要的作用。

　　（1）没有特效药？从现有的抗病毒药物寻找治疗药物是最快速的策略

　　导致本次疫情的SARS-CoV-2是第7个可感染人的冠状病毒，其中2种引发重大疫情而广为人知的冠状病毒是SARS和MERS。SARS-CoV-2与它们都是β属的冠状病毒，目前没有确认有效的抗SARS-CoV-2病毒治疗方法[9]。冠状病毒的致病过程包括：吸附—进入细胞—脱壳—基因表达—核酸复制—组装—释放，这与大部分病毒的致病过程非常类似，如图5所示。针对以上几个致病环节，能阻断或抑制病毒的药物都可能对新型冠状病毒有效。

　　

　　图5：冠状病毒的致病过程[10]

　　目前已上市的抗病毒药物包括：阻止病毒在细胞表面吸附的代表药物，例如丙种球蛋白，多糖类；阻止病毒穿入的代表药物，例如金刚烷胺；抑制病毒核酸复制的代表药物，例如阿昔洛韦；抑制病毒蛋白质成熟的代表药物，例如洛匹那韦/利托那韦；抑制病毒释放的代表药物例如奥司他韦（达菲）；免疫调节剂代表药物，例如干扰素。

　　针对同是冠状病毒的SARS和MERS的药物研发，进度最快的候选药物目前处于临床II/III期。例如，洛匹那韦/利托那韦抗MERS的研究，以及瑞德西韦抗埃博拉病毒的研究，然而抗SARS和MERS仅在动物体内显示有良好的药效。洛匹那韦/利托那韦是HIV病毒的蛋白酶抑制剂，2000年美国批准上市用于治疗艾滋病。而冠状病毒的蛋白酶与HIV病毒的蛋白酶有一定的相似性，HIV病毒的蛋白酶抑制剂可能也对冠状病毒有效。瑞德西韦是一种RNA聚合酶（RdRp）抑制剂，用于阻断病毒RNA复制，也可能作用于新型冠状病毒的RdRp。

　　目前，第五版诊疗方案推荐试用α-干扰素雾化吸入剂、洛匹那韦/利托那韦、利巴韦林等抗病毒药物。疫情紧急情况下，武汉市金银潭医院启动了洛匹那韦/利托那韦和干扰素-α2b联合治疗武汉新型冠状病毒感染住院患者的疗效和安全性随机、开放、空白对照的干预性临床研究，中国国家药监局药品审评中心（CDE）快速受理并批准了瑞德西韦治疗新冠肺炎的临床试验。

　　

　　图片来源：中日友好医院官网

　　（2）针对特定药物靶标，从已知老药中筛选候选新药，实现“大海捞针”

　　针对新型病毒的研究决定了新药研发的速度，而研究成果每日都在更新，科学家们已经成功分离了SARS-CoV-2的病毒颗粒，证明SARS-CoV-2就是全新肺炎的病原体，获得了其完整基因组序列信息，并解析了SARS-CoV-2病毒3CL水解酶（Mpro）的高分辨晶体结构（蛋白质数据库（PDB）编码为6LU7），为疫苗开发和药物研发提供了候选靶标的结构信息。

　　通过比对各种相似病毒的基因组序列信息找到相同或相似之处，再利用虚拟筛选、酶筛选和细胞筛选等方法，把作用于这些靶标的已知老药找出来，可以快速找到可能有效的抗新冠病毒候选新药，大大缩短新药研发的速度。

　　针对SARS-CoV-2“老药新用”的研究进展，网络上已有很多报道，相关的热门潜在靶点包括：RNA聚合酶（RdRp）、S蛋白（刺突蛋白）、ACE2、3CL水解酶（3CLpro）、木瓜样蛋白酶（PLpro)等[11]。据有关报道，针对控制冠状病毒复制复合物活性的关键酶Mpro，通过计算机虚拟筛选以及体外酶学抑制活性筛选评价，从已知老药、活性天然产物和中药中发现了30种可能对SARS-CoV-2有治疗作用的小分子[12]；已经发现了磷酸氯喹、法匹拉韦以及中成药中一批具有抗病毒活性的上市药物[13]；李兰娟院士团队发现阿比朵尔、达芦那韦能有效抑制冠状病毒[14]。然而这些候选活性分子和成份都有待进一步科学论证以及临床上的研究。

　　（3）SARS-CoV-2治疗药物开发面临挑战

　　目前，临床上应用的抗病毒药在某种意义上说只是病毒抑制剂，不能完全清除病毒。抗病毒药的作用在于抑制病毒的繁殖，为宿主免疫系统发挥作用提供时间，抵御病毒侵袭，修复被破坏的组织，从而缓和病情。对病毒性疾病的治疗至今仍缺乏专属性强的药物。开发的难点到底在哪儿呢？

　　首先，病毒必须依靠宿主细胞才能得以繁殖，消灭病毒同时也给人体带来副作用。其次，正链RNA病毒基因组的复制错误率高、复制时间短、同源和非同源重组丰富等特点导致病毒的高突变率，容易产生耐药性，开发广谱的抗RNA病毒药物迫在眉睫。再者，当年的SARS来的突然，走的也突然，因此很多研发工作就此搁浅，针对此类战略药物的研发要持之以恒，疫情来时科学家更要抓紧时间研究。最后，眼下在“老药新用”的同时，生物大分子药物疫苗和抗体正在加紧研制中。对于病毒感染的易感人群，进行疫苗接种是最好的方法；治疗用大分子生物药更有专一性，需尽快研发治疗性抗体药物。

　　人类和病毒的战争必定会一直持续，未来一定还会出现新的病毒，但没有必要恐慌和害怕。曾经麻疹、天花、流感等疾病都造成了严重的后果，但随着人类科学知识和抗病经验的积累，这些疾病都已经得到有效控制。从过去探未来，“老药新用”必将为人类和病毒、其它疾病的拉锯战提供最强助力。

　　参考文献:

　　[1] Nosengo N. Can you teach old drugs new tricks? Nature. 2016; 534:314–316

　　[2] Cavalla D, Singal C. Retrospective clinical analysis for drug rescue: for new indications or stratified patient groups. Drug Discov Today. 2012; 17:104–109.

　　[3]https://clinicaltrials.gov/ct2/results?cond=cimetidine&term=&cntry=&state=&city=&dist=

　　[4] 《中国心血管病预防指南（2017）》

　　[5] 非处方药遴选及转换目录数据库，国家食品药品监督管理总局

　　[6] Choi J, Ghoz HM, Peeraphatdit T, Baichoo E, Addissie BD, Harmsen WS, et al. Aspirin use and the risk of cholangiocarcinoma[J]. Hepatology,2016,64(3):785–96.

　　[7] 朱兰.沙利度胺的故事[J].中国食品药品监管,2019(09):110-113.

　　[8] Chen F, Di H, Wang Y, et al. Small-molecule targeting of a diapophytoene desaturase inhibits S. aureus virulence. Nat Chem Biol, 2016, 12(3): 174-179.

　　[9] 《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案（试行第五版）》

　　[10] De Wit E, Van Doremalen N, Falzarano D, et al. SARS and MERS: recent insights into emerging coronaviruses [J]. Nature reviews Microbiology, 2016, 14(8): 523-34. https://doi.org/10.1038/nrmicro.2016.81.

　　[11] 抗冠状病毒药物全球研发管线，《药时代》，2020年2月6日

　　[12] 中国科学院上海药物研究所和上海科技大学联合研究团队发现一批可能对新型肺炎有治疗作用的老药和中药http://www.simm.ac.cn/xwzx/kydt/202001/t20200125_5494417.html.

　　[13] 发现了磷酸氯喹、法匹拉韦以及中成药中抗病毒成分，北京日报客户端，2020年2月4日

　　[14] 李兰娟团队：阿比朵尔、达芦那韦能有效抑制冠状病毒，中国新闻网，https://www.chinanews.com/gn/2020/02-04/9078596.shtml

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