邱溱：新冠药，效果如何？

　　【文/观察者网专栏作者 邱溱】

　　从阿兹夫定到辉瑞Paxlovid，随着近日国内疫情加剧，新冠特效药也受到关注和追捧。但特效药到底有多“特效”？有了新冠药就可以高枕无忧了吗？

　　病毒复制的机理

　　在分析特效药效力之前，我们先来看看新冠病毒的病理机制。毕竟知彼知己才能百战不殆。

　　新冠病毒是一种具有包膜的单正链RNA病毒，它由病毒RNA（遗传物质）和四种结构蛋白组成。

　　新冠病毒结构示意图（作者供图）

　　刺突蛋白全称为spike glycoprotein，位于新冠病毒最外层，像一个个突起的“皇冠”。新冠病毒S蛋白以三聚体形态存在，每一个单体中约有1300多个氨基酸，其中300多个氨基酸构成了“受体结合结构域”（RBD），即S蛋白与人体细胞ACE2相联结的地方。

　　ACE2全称为血管紧张素转化酶2，在肺、心脏、肾脏和肠道广泛存在。是一种参与血压调节的蛋白，也可调节各器官的血流量。例如吃完饭后，胃部需要更多的血流量，就会增加血液供给。

　　刺突蛋白（Spike protein, S）主要负责与宿主细胞的受体（ACE2）结合，介导病毒的入侵。

　　在病毒进入宿主细胞后，会分解释放（下图中的Uncoating）出病毒RNA，病毒RNA一边进行复制（Replication），一边借助细胞器翻译合成（Translation）蛋白质。

　　RNA借由宿主细胞中的核糖体翻译成为两条多聚蛋白pp1a和pp1ab（半成品蛋白质，没有功能）。

　　这两条多聚蛋白，需要在3CL蛋白酶和PL蛋白酶作用下拆装再重组，以形成具有功能的结构蛋白。

　　新冠病毒进入细胞后的反应（作者供图）

　　随后，蛋白质和RNA再组装（Assembly），形成新的病毒颗粒，最后再释放（Release）到细胞外。

　　完成复制后，一部分病毒去感染其他细胞，另一部分病毒可能从呼吸道等处释放到外界，进而感染其他个体。

　　几种药物对抗病毒的机理

　　1.辉瑞Paxlovid通过抑制病毒的蛋白酶活性，来阻断病毒在人体内的复制

　　冠状病毒的复制过程中，RNA先编码出一个大的多聚前体蛋白，然后在3CL蛋白酶参与下，蛋白水解产生功能蛋白。

　　如果能干扰3CL蛋白酶，就可以阻止病毒复制。

　　2.默克的莫诺拉韦（Molnupiravir）是核糖核苷类似物

　　莫诺拉韦在人体内转变为有抗病毒活性的物质，称之为NHC（核糖核苷类似物 β-d-N4-羟基胞苷），NHC可以进一步被体内的酶磷酸化而生成干扰病毒RNA的物质，与病毒RNA竞争性地来结合RNA聚合酶，如渗入新冠病毒RNA而导致病毒产生错误突变，最终生成不正常的病毒蛋白质，让病毒无法存活。

　　3.阿兹夫定是病毒逆转录酶（RT）抑制剂

　　该药物可以阻止病毒复制，目前是HIV用药。根据新型冠状病毒肺炎抗病毒治疗临床药学指引（更新版），该药物可治疗普通型 COVID-19 成年患者。具体副作用应当查看说明书。

　　4.NMT5的作用机理为，阻止病毒进入细胞

　　据2022年9月29日发表在《自然·化学生物学》杂志上的论文，美国斯克利普斯研究所的科学家们设计了一种名为NMT5的新药，可使新冠病毒“自断生路”。

　　当病毒在体内传播时，NMT5能紧密地附着在新冠病毒颗粒上；当病毒靠近ACE2来感染一个细胞时，NMT5会向受体添加一个“硝基基团”。当ACE2以这种方式被修饰时，它的结构会暂时发生变化——大约12小时，这样新冠病毒就不能再与其结合，从而避免了感染。

　　5.熊去氧胆酸可以降低人体细胞的ACE2表达，阻止病毒进入细胞

　　熊去氧胆酸（简称UDCA）即3α，7β-二羟基胆烷酸，是鹅去氧胆酸的7β-羟基差向异构体。

　　熊去氧胆酸分子结构图（作者供图）

　　2022年12月5日，英国剑桥大学的研究人员在Nature期刊发表了一篇题为“FXR inhibition may protect from SARS-CoV-2 infection by reducing ACE2”的研究论文。

　　该研究显示，一种治疗肝病的药物熊去氧胆酸（UDCA）可以在一定时间内关闭人体细胞表面的一部分ACE2受体，减少了病毒进入细胞的大门。

　　熊去氧胆酸减少病毒进入的原理示意图（作者供图）

　　理论上说，患者体内的病毒载量越高，则症状越重，关闭部分细胞通道可以显著降低病毒的复制效率。

　　但该药物还没有经过针对新冠的完整临床试验，盲目使用存在风险。

　　新药物用于抗疫的几个问题

　　1.药物需要经历漫长的研发周期

　　辉瑞Paxlovid的前体PF-00835231是2002年开始为非典研发的，由于非典疫情结束，所以停止了后续开发。在新冠疫情爆发后，又经过了一年多的研发，2021年11月，该药品才上市。

　　一个药物走通原理，完成后续研发至少需要2-3年的时间，再考虑到临床试验和工业化生产，需要的时间更长了。

　　2.药物副作用需要时间来验证

　　1953年，瑞士诺华制药（Novatis）的前身Ciba药厂为了开发新型抗菌药合成了沙利度胺，德国的格兰泰公司（Grunenthal）接过此药，并开始着力研究沙利度胺的镇静催眠作用，并发现其能有效的抑制孕妇晨吐。

　　1957年，格兰泰集团打着“无毒副作用”的旗号将“反应停”（通用名沙利度胺，化学名肽胺哌啶酮）率先推向欧洲市场，该药物一经上市就获得市场巨大反响，不到一年时间，“反应停”在日本、澳大利亚、新西兰、加拿大以及非洲、拉丁美洲等共计46个国家风靡一时，不计其数的孕妇使用该药物缓解妊娠反应。

　　但二十世纪六十年代，临床医生陆续发现新生儿的畸形比率异常升高，这些畸形儿多表现为四肢畸形，手和脚直接长在躯干上，形似海豹，故称为“海豹肢畸形”，即“海豹儿（seals children）”。不久，“海豹儿”相继在英国、澳大利亚、加拿大、日本，以及巴西等其它国家出现，畸形种类包括无肢、半肢、无手、无足或无指、缺耳、无眼等。

　　自此，不断攀升的畸形儿出生率引起了医学界的广泛重视，“反应停”的副作用也逐渐浮出水面，1961年，澳大利亚产科医生威廉·麦克布里德在《柳叶刀》杂志上发表文章，指出“反应停”可致婴儿畸形，造成婴儿四肢短小，形如海豹。

　　“反应停”使大量孩子成为“海豹儿”（作者供图）

　　2010年一篇发表在《Science》上的论文，指出了沙利度胺的致畸机制。“沙利度胺”是一种手性药物，同时还是外消旋混合物，因此其本质上是一种左旋异构体和右旋异构体的混合物。其右旋异构体具有治疗作用，可以减轻孕妇的早期妊娠反应，但是它的手性伙伴（左旋异构体）却具有致畸性，这也正是导致海豹儿的罪魁祸首。

　　然而，当时的科学界尚不知如此非常相似的两个化合物在生物体内会有如此巨大的差异；而且，以当时的技术水平也无法准确辨别、分离这两种化合物。

　　老药已经经过长期的检验，安全性更有保障，为老药寻找新用途比直接研发新药物更加安全。

　　3.药物产能问题

　　如果某些药物只能从动物、植物为原料生产，而这些动植物还是保护动物，就会涉及到原料不足，产量受限的问题。

　　如果药物可以完全化学合成，则很容易大规模生产。

　　4.价格问题

　　目前受到热捧的阿兹夫定，，一瓶为330元（1mg*35片）辉瑞奈玛特韦片/利托那韦片组合包装（Paxlovid）的则高达3000元每盒，对于普通人来说，也是一笔不小的负担。

　　2021年，居民医保基金收入9724.48亿元，支出9296.37亿元，分别比上年增长6.7%、13.9%。

　　城乡居民基本医疗保险人均支出921元，如果一个药物不能足够便宜，就无法全面推广。

　　病毒持续进化，可能发展出耐药性

　　生物通过遗传、突变、自然选择不断进化，新冠病毒为正链RNA病毒，容易发生突变。

　　1.突变

　　病毒的突变（Mutation）是指基因组中核酸碱基的化学变化。在一次感染中，一个病毒要增殖上百万次，增殖过程中复制发生异常就会造成突变，可以是一个核苷酸的改变，也可为上百上千个核苷酸的缺失或易位。

　　突变是概率事件。新冠属于RNA病毒，RNA病毒不稳定，病毒复制中的自然突变率0.0001～0.000001。

　　各类病毒的突变率，其中RNA病毒属突变率较高的一类（作者供图）

　　基因决定性状，大部分突变让病毒失活，少量突变会让病毒活下来并具备新特性。新特性有的可以帮助病毒取得传播优势，有的会带来劣势。

　　2.疫情发展时间越长，新冠病毒的基因组越丰富

　　下图为新冠进化树，可见随着时间的推移，新冠基因组越来越丰富。

　　新冠进化树（作者供图）

　　目前病毒突变很快，BA.1一年可以突变7次左右。

　　已有多种新冠毒株具备耐药性（作者供图）

　　3.选择压（自然选择）的概念

　　选择压是进化生态学中的概念，指外界环境施加给物种演化方向的压力，不同的外在压力导致物种向不同方向演化。

　　假如：一个基因的选择压为0.001（可以理解为每1000个个体会多死亡1个），那么一个频率为0.001%的显性基因只要16100个世代就可增加到99%的频率。

　　选择压对物种进化的影响（作者供图）

　　病毒进化过程中，抗体充当主要选择压，将老毒株逐渐淘汰掉，留下具备免疫突破能力的新毒株。

　　由于大量感染人群存在，病毒基因组已经高度丰富，产生某种耐药毒株的概率很大。如果普遍使用某种药物，药物会构成选择压，会将有耐药性的毒株筛选出来。

　　所以，如果在不能清零的环境下大量使用某种药物，新突变毒株可以让药效显著下降。

　　如果能够清零，则突变出的耐药毒株可以被完全“闷死”，无法继续传播，药物在下次疫情中依旧有效。

　　用药注意事项

　　1.严禁超说明书剂量使用

　　有些患者发烧后着急退烧，试图通过增加药量来加速发挥药效，这是错误的。过量服用退烧药可能导致内出血、肝脏损害、肾脏损害、皮肤过敏、骨髓抑制等，有时候会很严重。

　　2.多种药物混合使用可能导致过量服药

　　多种感冒药的复方制剂含有对乙酰氨基酚，如感冒灵颗粒和维C银翘片。有的人发烧后同时使用布洛芬、乙酰氨基酚、感冒灵颗粒和维C银翘片，药物过量引发肝肾损伤。

　　以上药物尽量不要联合使用，选用一种即可，且一天内服用不要超过4次，每次用药间隔6小时。

　　3.每一种药物只能匹配特定的病情阶段

　　根据新型冠状病毒肺炎抗病毒治疗临床药学指引（更新版），阿兹夫定可治疗普通型COVID-19成年患者。

　　下图为《新型冠状病毒肺炎诊疗方案》第九版规定的分型标准：

　　《新型冠状病毒肺炎诊疗方案》第九版规定的分型标准（作者供图）

　　如果病情已经发展到重症，病情的主要矛盾已经由抗病毒转移到呼吸衰竭，而重症阶段的治疗重点是纠正呼吸衰竭，避免呼吸衰减发展到多脏器衰竭。

　　在这个阶段，继续使用阿兹夫定等药物不能改善病情，只能就医才能妥善处置。

　　4.建议适量购药

　　近期疫情蔓延，多地也出现了抢购药品的风潮，布洛芬、泰诺等紧俏药早已抢购一空。但药物有保质期，建议适量购药，给有需要的人多留一些必要的药品。

　　一些人因恐慌而过量抢购、囤积药物（作者供图）

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