粤开医药深度 ｜ 双抗深度报告（一）：双抗概念、分类及技术平台梳理

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　　来源：崇利论市

　　粤开证券研究院首席策略分析师? 陈梦洁执业编号：S0300520100001

　　核心观点

　　双特异性抗体概念

　　双特异性抗体（bsAb，Bispecific Antibody）拥有两种特异性抗原结合位点，可以同时与靶细胞与功能细胞相互作用，进而增强对靶细胞的杀伤。双特异性抗体在自然界并不存在，需要通过重组DNA技术或细胞融合技术人工制备。

　　与单克隆抗体相比，双抗增加了一个特异性抗原结合位点，因而特异性更强、可较准确靶向肿瘤细胞并降低脱靶毒性，但双抗药物开发复杂性和技术壁垒更高，对于技术平台和靶点选择的适配性要求也有所提高。

　　双特异性抗体分类

　　双特异性抗体通常可分为有Fc区的IgG样双抗和无Fc区的非IgG样双抗。Fc片段的存留与双抗药物的渗透性、半衰期、稳定性、免疫原性等密切相关。

　　具有Fc区域的IgG样双抗为通过将两种特异性结合单元结合在单个多肽中或使用单个HL对，得到基于片段的Fc融合蛋白格式抗体片段和常规抗体分子融合的形式。其优点主要包括FcRn的再循环机制提升药物半衰期和ADCC、CDC、ADCP作用，缺点在于存在轻重链错配问题等。

　　无Fc区域的非IgG样双抗是将多个抗体片段结合在一个没有Fc区域的分子上的双抗。其优点主要包括组织穿透能力强，结构简单，缺乏Fc片段，仅通过抗原结合力发挥治疗作用，免疫原性较低等，但存在半衰期较短的不足。

　　双特异性抗体平台

　　单抗看靶点，双抗看平台。针对IgG样双抗的轻重链错配问题，全球制药巨头纷纷设计出双抗技术平台，以应对重链、轻链错配的问题。针对有Fc片段的IgG样双抗，国外技术平台主要包括罗氏的KiH平台、CrossMab平台等，国内技术平台主要包括友芝友的YBODY平台、岸迈生物的FIT-ig平台等。

　　针对非IgG样双抗半衰期较短的问题，制药巨头纷纷推出了不同的技术平台，如安进的BiTE平台通过Fc融合蛋白提升药物半衰期、Affimed公司的TandAbs平台通过提升双抗分子量延长半衰期、赛诺菲的Nanobody平台通过白蛋白融合延长药物半衰期。

　　研究背景及概况

　　双抗药物是抗体类药物发展的一个重要方向，目前我国领先双抗产品已陆续进入临床Ⅱ、Ⅲ期，双抗时代即将开启。本篇报告是我们双抗系列深度报告的第一篇，之后我们将陆续推出产品研究、标的研究、投资机会梳理等深度报告。

　　风险提示

　　药物研发不及预期，研发同质化风险

　　

　　

　　一、双特异性抗体的概念

　　单克隆抗体因其特异性靶向分子的能力，在癌症治疗中已发展成为一种关键和有效的治疗方式。但是，由于肿瘤复杂的疾病发病机制，针对单一靶点的单克隆抗体难以表现出足够的治疗效果。在这一背景下，双抗应运而生。

　　双特异性抗体（bsAb，Bispecific Antibody）是新型的第二代抗体，拥有两种特异性抗原结合位点，可以同时与靶细胞与功能细胞（一般为T细胞）相互作用，进而增强对靶细胞的杀伤。CD3靶点是双抗开发中较早切入的靶点方向，可与T细胞上TCR结合形成受体复合物激活T细胞，实现T细胞重定向。根据Nature Review Drug Discovery统计，截至2019年3月，超过一半的在研双抗均选择CD3作为靶点之一。

　　

　　与单克隆抗体相比，双抗增加了一个特异性抗原结合位点，因而特异性更强、更能准确靶向肿瘤细胞并降低脱靶毒性，但双抗药物的开发复杂性更高，技术壁垒更高，对于技术平台和靶点选择的适配性要求更高。具体而言，双抗主要存在三大优势，包括：

　　（1）两个抗原结合位点可以结合肿瘤细胞和免疫细胞，重新定向免疫细胞，将免疫细胞募集至肿瘤细胞周围，增强对肿瘤的杀伤力；

　　（2）可以同时阻断两种不同的信号通路从而增强细胞杀伤毒性；

　　（3）与两种不同的细胞表面抗原结合后，相对而言可能潜在增加结合特异性，降低脱靶等引起的副作用。

　　与单抗联合疗法相比，双抗在提升疗效的同时，有望进一步降低不良事件发生。单克隆抗体的联合疗法，如同时使用PD-1单抗纳武利尤单抗和CTLA-4单抗伊匹单抗，能获得较单一单抗疗法更佳的疗效，但是严重不良事件的发生概率更高。而在双抗的临床研究中，数据显示双抗不但可保持单抗联合疗法的更佳疗效，且不良事件发生下降。

　　双抗不良事件发生较单抗联合疗法降低的原因或在于机制的不同，双抗是新的分子形态，可能改善单抗药物联用部分肿瘤仍然不应答现象。而协同效应是双抗药物最关键的依据，协同意味着双抗药物可能产生单抗联用不具备的生物学功能，这一作用须在早期的分子和细胞水平上得以验证。如岸迈生物的EGFR/cMET双抗靶向EGFR突变的非小细胞肺癌，这类癌症的耐药机制主要为EGFR产生新的突变及cMET的扩增激活。因此，靶向EGFR/cMET的双抗或有助于进一步解决耐药问题。

　　二、双特异性抗体的分类

　　Fc片段是天然抗体分子存在的基本结构单元，但由于双抗是通过重组DNA或细胞融合技术制备，结构较单抗更加多样化。根据双抗是否含有Fc区域，通常可分为两类：（1）有Fc区的IgG样双抗和（2）无Fc区的非IgG样双抗。实际上，在双抗药物的研发中，Fc片段的存留值得重点关注，因为其与双抗药物的渗透性、半衰期、稳定性、免疫原性等密切相关。

　　（一）具有Fc区域的IgG样双抗

　　具有Fc区域的IgG样双抗为通过将两种特异性结合单元结合在单个多肽中或使用单个HL对，得到基于片段的Fc融合蛋白格式抗体片段和常规抗体分子融合的形式。典型的具有Fc区域的IgG样双抗平台如罗氏的KiH平台、CrossMab平台、艾伯维的DVD-ig平台、礼来的Orthogonal Fab IgG平台等。

　　具有Fc区域的IgG样双抗的优点包括：

　　1）新生儿Fc受体（FcRn）主要表达于造血细胞以及血管内皮细胞、上皮细胞等表面，抗体的Fc通过与新生儿Fc受体结合进入胞饮再循环过程而避免被溶酶体降解，导致双抗在血液中半衰期更长；

　　2）Fc区含有蛋白A/G的识别区，工业化规模可采用高特异性亲和层析的方法，对目标蛋白进行高效的模式化分离纯化；

　　3）具有Fc区域的IgG样bsAb保留了Fc介导的ADCC、CDC和ADCP作用，临床治疗潜力更大。

　　缺点在于：

　　1）由于含Fc片段的双抗分子量较大，对肿瘤组织的渗透性较差；

　　2）生产工艺复杂，生产成本较高；

　　3）Fc片段具有免疫原性，可能引起非肿瘤依赖的T细胞激活，极端情况下产生“细胞因子风暴风险”，通常须对Fc区进行工程化改造。

　　（二）缺少Fc区域的IgG样双抗

　　无Fc区域的非IgG样双抗为通过将多个抗体片段结合在一个没有Fc区域的分子上的双抗。典型的非IgG样bsAb技术平台如安进的BiTE平台、赛诺菲的Nanobody平台等。

　　无Fc区域的非IgG样双抗优点包括：

　　1）结构简单，可利用低真核细胞和原核表达，成本较低；

　　2）组织穿透能力较强，临床给药量低，实体瘤潜在治疗效果；

　　3）由于缺乏Fc片段，仅通过抗原结合力发挥治疗作用，免疫原性较低。

　　其缺点在于循环动力学较低、半衰期较短且无Fc介导的效应功能。针对半衰期较短的问题，可利用蛋白类药物的长效平台技术，主要包括两种策略：

　　1）增加蛋白药物的水力学半径，减少肾小球滤除速率；

　　2）利用畅销药物与血浆蛋白结合和释放的平衡，缓慢释放药物，延长half life。

　　基于以上两种策略，目前较为成熟的技术包括聚乙二醇（PEG）修饰、白蛋白融合、Fc融合等。PEG修饰是通过引入亲水性PEG链状分子，增加水力学半径，延长药物半衰期；白蛋白融合或Fc片段融合是借助pH依赖的FcRn再循环途径，延长药物半衰期。除了以上较为成熟的技术外，一些新兴技术正逐渐从幕后走向台前，如融合与白蛋白结合的多肽段——ABD融合等；融合惰性蛋白增大分子量——XTEN融合；引入糖基化修饰位点——CTP融合等。

　　三、有Fc片段的IgG样双抗平台——链错配问题

　　尽管双抗较单抗存在诸多优势，但是由于其存在重链、轻链错配现象，对制备工艺提出了较大的挑战。在单抗结构中，由于两条重链和两条轻链的氨基酸组成完全相同，四条链组合后仅有一种结构。但双抗的四条多肽链包括两条重链和两条轻链结构不同，组合时可随机产生16种可能的结构组合。由于仅有一种为目标产物，因此其余的产物均为无效产物甚至副产物。且目标产物的分离难度较大，最终导致双抗产业化效率低、杂质蛋白多。

　　错配是指DNA一条链上的碱基与另一条链上相应的碱基呈现非互补性。在DNA双螺旋结构中，总是存在腺嘌呤（A）与胸腺嘧啶（T）配对，鸟嘌呤（G）与胞嘧啶（C）配对的原则。若出现A与C或G配对，或者T与G或C配对，则出现碱基错配。

　　从轻重链错配上分析，重链-轻链错配主要包括两个方面：

　　（1）两个不同重链的错误配对；

　　（2）轻链与重链的错误配对。

　　针对这一问题，全球制药巨头纷纷设计出双抗技术平台，以应对重链、轻链错配的问题。针对有Fc片段的IgG样双抗，技术平台主要包括罗氏的KiH平台、CrossMab平台、艾伯维的DVD-ig平台、礼来的Orthogonal Fab IgG平台等。随着双抗药物发展的持续升温，一批国内制药企业也相继研发出相关双抗技术平台，如友芝友的YBODY平台，岸迈生物的FIT-Ig平台，康宁杰瑞的FIT-Ig平台等。

　　（一）Knob-in-Hole（KiH）平台——解决重链错配问题

　　KiH是由基因泰克团队发明的防止重链错配技术，利用基因工程技术对重链进行工程化改造以获得异源二聚体。该技术对抗体的CH3进行了点突变：将一个抗体重链的CH3第366位丝氨酸T突变为色氨酸W，形成一个突起的类似“杵”的结构（Knob）；在另外一条重链的第366位丝氨酸T突变为丝氨酸S，第368位亮氨酸L突变为丙氨酸A，第407位氨基酸由酪氨酸Y突变为缬氨酸V，突变后形成一个凹陷的类似“臼”的结构（Hole）。简而言之，即在一条重链使用一个小氨基酸替换大的氨基酸形成“Hole”，在另一条重链使用大氨基酸替换小氨基酸形成“Knob”，最终根据静电导向理论引导形成异源二聚体而不是同源二聚体。

　　在KiH平台后续的发展中，研究人员通过在CH3结构域添加链间二硫键减少同源二聚体杂质，并提升纯化的可能性。此外，该技术还可以通过将肽、蛋白质配体等融合到Fc链的两端以产生各种类型的异二聚体蛋白质。

　　通过两条重链的咬合形成异源二聚体，KiH技术可以有效防止Knob重链配对，产品正确装配率可提高至90%以上，能够满足规模化生产的要求。但是KiH存在轻链错配问题，即不同的轻链与重链异源二聚体会发生随机配对，这一问题可通过采用一个能够同时结合两个抗原的共同轻链解决。因此，基于KiH技术，衍生出许多不同的解决轻链问题的双特异抗体结构。

　　（二）CrossMab平台——解决重/轻链间的错配问题

　　CrossMab是一种经典的防止轻链与重链错配的方法，由罗氏开发。该技术是在KiH技术的基础上，通过对其中一个抗体的重链和轻链进行区域互换达到防止错配的目的。CrossMab的原理是通过在一个Abs的Fab区内交换重链和轻链结构，从而导致VH-VL和CH1-CL之间界面的分子结构发生变化。抗体重链和轻链区的互换主要包括三种方法：

　　一是CrossMabCH1-CL，即交换一条重链的CH1结构和对应轻链的CL结构域，而另一条重链及轻链保持不变；

　　二是CrossMabVH-VL，即交换一条重链的VH结构和对应轻链的VL结构域，而另一条重链及轻链保持不变；

　　三是CrossMabFab，即交换一条重链的CH1-VH结构和对应轻链的CL-VL结构域，而另一条重链及轻链保持不变。

　　经过交换的抗体轻链由于相互排斥的原理，即VH与VH相互排斥、CL与CL相互排斥，不易与未改造抗体的重链发生错配，从而产生轻重链的正确配对。

　　（三）YBODY平台——引入scFv形成异源二聚体

　　YBODY是由武汉友芝友公司研发的双特异性平台，该技术是在“Knob-in-hole”技术的基础上，进一步解决轻/重链的错配问题。YBODY平台形成的异源二聚体其中一条为正常重链，另一条为Fc功能区的N端连接scFv，形成不对称的双特异性抗体。采用YBODY结构的抗体正常重链端能够结合肿瘤细胞表面蛋白，scFv端能够结合T细胞CD3分子，与CD3的结合可激活T细胞，并将T细胞靶向肿瘤细胞，增强杀伤效果。

　　（四）DVD-Ig平台——N端连接VL、VH结构域

　　DVD-Ig（Dual VariableDomain-Ig）技术由雅培开发，通过在正常IgG抗体的轻链和重链的N末端分别连接另一个抗体的VL和VH结构域以形成双特异抗体，即第2个抗体VH与第一个抗体VH融合在一起，第2个抗体VL与第一个抗体VL融合在一起，产生一个对每个抗原有2个结合位点的四价分子。这类分子与正常单抗具有相同的Fc区，可用通用抗体技术进行纯化生产。

　　但DVD-ig主要针对分子量小的靶点，若分子量较大，受体靶点则会出现空间位阻的问题，限制了对靶点的适应性。

　　（五）FIT-Ig平台——靶点适应性大幅提升

　　FIT-Ig（Fabs-In-Tandem）由上海岸迈生物研发，岸迈生物CEO吴辰冰博士曾就职于雅培公司并开发了DVD-Ig平台。FIF-ig是将两个Fab分别连接在抗体两个重链的N端，但是将Fab抗体臂的功能区进行互换，即Fab的轻链和重链互换，形成250kDa的四价蛋白，构建时是用3个片段共同转染到一个细胞里。

　　与DVD-Ig平台不同，FIT-Ig不需要氨基酸突变、肽链和非抗体序列，这种特性大幅提升了FIT-Ig产品的通用性，主要表现为：

　　1.FIT-Ig没有空间位阻，可针对分子量大和分子量小的任何靶点；

　　2.FIT-Ig可以把任何两个单抗糅合为一个双抗分子，无需改变原来单抗的序列。

　　（六）HCAb和HBICE平台——不含轻链的设计

　　HCAb为和铂医药的抗体平台，可生产出高度多样化和稳定的全人源重链抗体及其衍生的全人源单域抗体（nanobody）。全人源重链抗体的大小仅为传统IgG抗体的一半，具有和IgG抗体类似的药代动力学特征和Fc介导的效应功能，不需要人源化或其他额外的抗体工程改造。由于不含轻链，HCAb生产的重链抗体几乎解决了轻链错配和异源二聚化的问题，使该平台能够开发出传统抗体平台难以实现的产品。

　　在HCAb平台的基础上，和铂医药建立了具有自主知识产权的HBICE（基于HCAb的免疫细胞衔接器平台），开发出令免疫细胞重定向到肿瘤微环境的多特异性抗体分子。

　　HBICE分子可以同时特异性地识别肿瘤细胞上的肿瘤相关抗原和免疫细胞上的CD3分子或者其他共刺激因子，将免疫细胞和肿瘤细胞拉近在一起，从而高效地有选择性地激活肿瘤微环境中的免疫细胞，并防止外周免疫细胞地非特异性活化。另外，HBICE平台拥有非常良好的灵活性，可以设计出具有不同结构和结合方式的分子，以实现那些依靠组合疗法无法实现的分子作用机制。

　　四、缺少Fc片段的IgG样双抗平台——半衰期问题

　　无Fc片段的非IgG样双抗半衰期较短。无Fc片段的非IgG样双抗不含Fc区域，仅由两个抗体的VH区及VL区组成或者由Fab片段组成。与含有Fc片段的IgG样双抗（150kDa）相比，非IgG样双抗分子量较小（60kDa），易被肾小球滤过并通过肾脏排泄；此外，非IgG样双抗无FcRn的再循环作用，易被靶细胞溶酶体降解，这些特征导致无Fc片段的非IgG样双抗半衰期较短（通常仅2小时）。针对这一弊端，许多生物医药公司通过设计不同的技术平台以提升双抗的半衰期。无Fc片段的非IgG样双抗技术平台主要包括安进的BiTE平台、赛诺菲的Nanobody平台、MacroGenics的DART平台等。

　　（一）HLE BiTE平台——通过Fc融合提升半衰期

　　BiTE（BispecificT-cell Engager，双特异性T细胞衔接器）由德国Micromet公司开发。2012年，Micromet被安进收购，后者获得了BiTE技术。Blincyto（Blinatumomab）为基于BiTE平台研发的双抗药物，2020年12月在国内上市，百济神州拥有中国权益。

　　优点：

　　1）BiTE是一种串联型的scFv，是将一个结合T细胞抗原CD3的scFv和结合肿瘤抗原的scFv串联而成，可同时结合T细胞和肿瘤细胞并诱导T细胞靶向杀伤肿瘤细胞；

　　2）分子量约为55-60kDa，分子量较小，渗透性好，可以到达大分子抗体难以到达的部位与抗原发生结合。

　　缺点：分子量约55kD，半衰期较短，亲和力较低。

　　针对半衰期短的问题，安进进一步设计了half-lifeextended(HLE) BiTE分子。与BiTE不同，HLE BiTE将Fc结构融入了BiTE中，本质是将无Fc端的非IgG样双抗分子转变为有Fc端的双抗分子，提升双抗分子量并借助FcRn在循环作用，延长了药物的半衰期。目前使用HLE BiTE分子的药物如AMG160、AMG757等正处于临床阶段，以验证频次较低的给药方案。

　　（二）DART平台——通过增加Fc结构提升半衰期

　　DART（Dual affinityre-targeting）平台为MacroGenics公司的专利技术，是一种由两条多肽链结合形成的异源二聚体抗体，首先使用Linker分别将一个抗体可变区的VL、VH和另一个抗体可变区的VL、VH序列连接形成scFv，之后共表达两个scFv片段，利用抗体VH和VL结构域链间相互作用形成双特异片段。

　　优点：

　　1）重新定位T细胞，实现靶细胞高效杀伤；

　　2）与单靶标相比，DART可同时靶向多种共抑制受体或检查点，具有协同治疗的潜力，并有望简化治疗路径。

　　3）与BiTE平台相比，DART平台拥有更好的结构和生物学特性，包括更好的稳定性和T细胞对恶性细胞的细胞毒性作用的更佳重定向。

　　缺点：分子量约56KD，半衰期较短，通常为数小时，制备工艺较复杂。

　　针对半衰期短的问题，与BiTE相同，MacroGenics也是在基础DART分子上增加Fc结构，提升双抗的半衰期至数天，甚至数周，以满足临床需求。

　　（三）TandAbs平台——通过提升双抗分子量延长半衰期

　　TandAbs是由Affimed公司研发的一类四价双特异性抗体，包含四个scFv结构域。TandAbs由两条肽链组成，其中每条肽链的N端到C端按VL1-VH2-VL2-VH1的顺序排列，两条肽链反向配对形成同源二聚体分子。

　　优点：

　　1）TandAbs分子量约为110kDa，比一般非IgG样双抗分子量大，因而半衰期较长，通常可达23小时;

　　2）TandAbs可以与两种抗原结合，并且每种抗原均有两个结合位点；

　　3）TandAbs可以招募效应细胞（T细胞/NK细胞），攻击并消灭肿瘤细胞。

　　（四）Bi-Nanobody平台——通过白蛋白融合延长半衰期

　　纳米抗体（Nanobody）技术源自羊驼外周血液中发现的一类天然缺失轻链的抗体，该羊驼抗体仅包含一个重链可变区（VHH）和两个常规的CH2和CH3区。基于该羊驼抗体，Ablynx公司（2018年被赛诺菲收购）成功研发出仅含有VHH的Nanobody。Nanobody拥有完整的抗原结合片段，稳定性较高，兼具了传统抗体与小分子药物的优势，几乎完美克服了传统抗体的开发周期长、稳定性较低、保存条件苛刻等缺陷，逐渐成为了新一代治疗性生物医药与临床诊断试剂中的新兴力量。

　　与传统抗体相比，Nanobody优点包括：

　　1）Nanobody分子量仅12-15kDa，是目前已知的可结合目标抗原的最小单位，结构简单，组织穿透力强，可穿透血脑屏障；

　　2）与scFv不同，Nanobody不易沾粘和聚集；

　　3）Nanobody单独克隆并表达的VH结构具有与原重链抗体相当的结构稳定性和抗原的结合活性。

　　Nanobody的缺点在于分子量小，半衰期较短。针对半衰期较短的问题，Ablynx独家的半衰期延长技术将Nanobody与血清白蛋白结合，提升双抗分子量并借助FcRn的再循环作用，将半衰期由数小时延长至3周以上。

　　五、风险提示

　　药物研发不及预期，研发同质化风险。

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