张辉教授：子宫内膜异位症的早期诊治进展

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　　编者按

　　子宫内膜异位症（endometriosis, EM）是一种女性常见的妇科疾病，临床表现多样，常常给患者带来各种痛苦。早期诊断、早期治疗对子宫内膜异位症的预后尤为重要。山东省立医院的张辉教授就《子宫内膜异位症的早期诊治进展》这一话题进行了细致的讲解，一起来学习一下吧！

　　子宫内膜异位症是生育年龄妇女的常见病、多发病。根据文献，近20年前有研究者就已意识到子宫内膜异位症的延迟诊断现象。美国、法国、加拿大多国研究者通过对20余项关于子宫内膜异位症临床诊断的研究进行分析，总结出子宫内膜异位症的临床诊断流程。2018年，中华医学会妇产科学分会子宫内膜异位症协作组提出的《子宫内膜异位症长期管理中国专家共识》强调了警惕和发现早期病变的重要性。2021年，中华医学会妇产科学分会子宫内膜异位症协作组和中国医师协会妇产科医师分会组织全国专家提出了《子宫内膜异位症诊治指南》(第三版)，指南中强调了子宫内膜异位症的临床诊断和早期治疗。

　　一、子宫内膜异位症存在延迟诊断现象

　　1、概述：

　　子宫内膜异位症(内异症)是指子宫内膜组织(腺体和间质)在子宫腔被覆内膜及子宫以外的部位出现、生长、浸润，反复出血，继而引发疼痛、不孕及结节或包块等。

　　临床症状包括：

　　（1）盆腔疼痛：70-80%，包括痛经、慢性盆腔痛，性交痛，肛门坠痛；

　　（2）不孕：40-50%，病因复杂；

　　（3）月经异常：15-30%，经量增多，经期淋漓不尽；

　　（4）盆腔包块或结节：17-44%，卵巢巧克力囊肿多见。

　　2、子宫内膜异位症的流行病学特点：

　　美国一项纳入59411名女性进行的妇科常见病的随机抽样调查结果显示：内异症发病率为6.1%（2922/48020）。52.7%诊断年龄在18-29岁之间。86.2%的患者诊断前有症状，提示诊断延迟。加拿大一项纳入3万名女性进行的妇科常见病的随机抽样调查结果显示：内异症发病率为7.0%(2004/28532)，47.5%诊断年龄在18-29岁之间。84.1%的患者诊断前有症状，提示诊断延迟。中国不孕不育患者超过4000万，其中内异症患者占40-50%。

　　据2014年世界子宫内膜异位症学会(WES)的统计，全球内异症发病人数超过2亿，亚洲的发病人数超过其他各大洲的总和。

　　中国虽然缺乏确切的统计数据，但是基于庞大的人口基数，这个数字肯定是巨大的。

　　3、子宫内膜异位症存在延迟诊断

　　内异症是妇科常见的慢性疾病之一，普遍存在诊断延迟的情况。平均延迟6-7年的时间。

　　

　　图1 各国报道的内异症延迟诊断时间

　　4、子宫内膜异位症为什么会诊断延迟

　　导致内异症诊断延迟的原因涉及多个方面：

　　（1）患者及部分医生对疾病的认知不足：患者初发症状的不典型性、部分医师对轻症患者的不重视、医患交流不充分。

　　（2）腹腔镜检查和/或组织病理诊断是诊断金标准：腹腔镜诊断存在假阴性率，可能延误最佳治疗时机，且手术有创且昂贵。

　　（3）既往没有成熟的、规范的早期诊断共识及工具。

　　5、关于子宫内膜异位症延迟诊断现状的思考

　　诊断延迟可导致病情加重，进一步影响疾病治疗及预后，增加复发风险，降低患者的生命质量。故早期诊断内异症尤为重要。临床诊断对于内异症的早期干预和治疗有非常重要的意义。

　　（1）如何早期诊断，避免延迟诊断?

　　（2）如何经验性治疗，控制症状延缓疾病进展?

　　（3）如何有效长期管理?

　　二、子宫内膜异位症早期诊断是长期管理的关键

　　1、早期诊断对于内异症的早期干预和治疗有非常重要的意义

　　与手术诊断相比，非手术方法诊断子宫内膜异位症，缩短了首次就诊到诊断的平均时间。早期诊断可以提前向患者解释疼痛的原因，可减少其感到治疗无效、无助的感觉。

　　2021版指南推荐：诊断应基于临床症状，注意侵犯特殊器官的伴随症状，注意特殊的体征，结合影像学检查、生物标志物、其他特殊检查。

　　2、具有以下1种或多种症状可以临床诊断内异症

　　内异症的临床表现为以下1种或多种:

　　痛经，影响日常活动和生活；

　　慢性盆腔痛；

　　性交痛或性交后疼痛；

　　与月经周期相关的胃肠道症状，尤其是排便痛；

　　与月经周期相关的泌尿系统症状，尤其是血尿或尿痛；

　　合并以上至少1种症状的不孕。

　　侵犯特殊器官的内异症常伴有其他症状：

　　肠道内异症：消化道症状，便频、便秘、便血等；

　　膀胱内异症：尿频、尿急、尿痛、血尿等；

　　输尿管内异症：输尿管扩张、肾积水、肾萎缩等；

　　肺及胸膜内异症：经期咯血、气胸；

　　剖宫产、会阴切口内异症：瘢痕部位结节，伴有与经期密切相关的疼痛。

　　3、妇科体征检查：

　　可通过妇科检查(双合诊、三合诊)了解盆腔情况：

　　典型体征：

　　A、子宫后倾固定、附件可扪及活动度欠佳的囊性肿块；

　　B、阴道后穹隆、直肠子宫陷凹、宫骶韧带痛性结节；

　　C、阴道后穹隆紫蓝色结节

　　妇科检查的结果受医师的经验及技巧影响极大，但对诊断内异症有重要意义，尤其是深部浸润型内异症(DIE)。

　　病灶多位于后盆腔，因此三合诊显得尤为必要，阴道后穹隆、阴道直肠隔痛性结节可考虑DIE。

　　三合诊不适用于无性生活的患者，对于早期、比较表浅的病灶也无法作出诊断。

　　4、影像学检查

　　首选经阴道超声检查。

　　超声检查：对于不适合行经阴道超声检查者(如无性生活史)，可考虑腹部超声或经直肠超声检查。经阴道超声检查与患者的症状、病史和(或)妇科检查结果联合时能提高诊断准确率。

　　MRI检查：为评估累及肠、膀胱或输尿管的深部内异症的病灶范围，可考虑使用盆腔MRI检查。MRI检查的综合敏感度可达到82%，特异度为87%(证据等级：I级)。

　　生物标志物及其他特殊检查：迄今为止，外周血及子宫内膜的多种标志物，尚无一种能准确诊断内异症。CA125水平升高更多见于重度内异症、盆腔有明显炎症反应、合并子宫内膜异位囊肿破裂或子宫腺肌病者。

　　其他特殊检查：可疑膀胱内异症或肠道内异症，术前应行膀胱镜或肠镜、经肠道超声检查并行活检，以除外器官本身的病变，特别是恶性肿瘤。

　　三、子宫内膜异位症早期治疗是长期管理的重点

　　1、基于临床诊断尽早开始经验性药物治疗

　　治疗目的：减灭和消除病灶，减轻和消除疼痛，改善和促进生育，减少和避免复发。

　　治疗原则:

　　应长期管理，分年龄阶段处理，综合治疗；

　　基于临床诊断尽早开始经验性药物治疗；

　　规范手术时机；

　　保守性手术后应药物长期管理；

　　应定期复查，警惕恶变。

　　2、对于临床诊断的内异症，推荐尽早开始经验性药物治疗

　　早诊断、早治疗是子宫内膜异位症长期管理的关键。内异症的长期管理应最大化发挥药物治疗的作用。

　　早诊断、早治疗可以改变疾病进程：

　　减少发展为慢性疼痛的风险；减少相关疼痛综合症的风险；减少不孕的风险。

　　3、基于临床诊断尽早开始经验性药物治疗

　　对于临床诊断的内异症，推荐尽早开始经验性药物治疗。

　　加拿大妇产科医生协会：推荐向怀疑是内异症的女性提供激素治疗，并向其解释不论怀疑或确诊的内异症，激素治疗能够缓解疼痛并对生育力无远期负面影响。

　　美国国家卫生与临床优化研究所：尚未确诊为内异症或有倾向将被确诊为内异症的伴有盆腔痛症状的女性采取内异症相似的治疗可能使女性获益，包括缓解症状，减缓疾病进展，降低疾病长期治疗的副反应，提高生活质量。

　　世界子宫内膜异位症学会：对于手术确诊和切除病灶前、等待腹腔镜确诊的患者，采用一线药物治疗效果不佳的患者，部分女性经过二线药物治疗后能成功获得治疗从而避免手术。

　　4、内异症的药物治疗

　　内异症的长期管理应最大化发挥药物治疗的作用，需注意：

　　内异症无法治愈：药物治疗需有效并安全，持续使用到绝经或计划妊娠时；

　　以长期坚持为目标：选择疗效好、耐受性好的药物；

　　完成生育后：应尽快继续恢复药物长期管理。

　　5、内异症的药物治疗目标

　　内异症的长期管理应避免重复的外科手术。

　　药物治疗目标：

　　抑制和缩小病灶：延缓发展到需要手术的时间；

　　保护生育能力：避免疾病持续进展而导致不孕；

　　适合长期使用：药物耐受性良好，患者依从性好；

　　改善疼痛，提高生命质量：避免演变为复杂难治的慢性盆腔痛；

　　选择合适的手术时机：避免重复的外科手术，一生一次必要的手术。

　　6、内异症治疗的常用药物

　　内异症的治疗药物主要分为非甾体类抗炎药（NSAID）、孕激素、短效口服避孕药(COC)、促性腺激素释放激素激动剂(GnRH-a)及中药五大类。

　　NSAID：不能延缓内异症的进展，推荐与孕激素或COC联用；

　　孕激素：地诺孕素可作为内异症长期管理的首选药物；

　　COC：副作用较少，40岁以上或有高危因素的患者，要警惕血栓的风险；

　　GnRH-a：副作用主要是低雌激素血症引起的围绝经期症状。长期应用则有骨质丢失的可能；

　　中药：可以有效缓解痛经症状。

　　四、子宫内膜异位症的治疗应综合治疗

　　1、分年龄阶段处理，综合治疗

　　指南提出：应长期管理，坚持以临床问题为导向，以患者为中心，分年龄阶段处理，综合治疗。

　　青少年内异症：尽早开启药物治疗，加强长期随访与管理；

　　育龄期内异症：疼痛治疗、囊肿治疗、不孕治疗、DIE治疗、复发患者的治疗、长期管理，减少复发；

　　围绝经期内异症：需警惕恶变风险，积极治疗、长期随访。

　　2、内异症相关疼痛的早期管理

　　治疗原则：

　　未合并不孕及附件包块直径

　　合并不孕或附件包块直径≥4cm者考虑手术治疗；

　　药物治疗无效可考虑手术治疗。

　　手术以腹腔镜手术为首选：应有仔细的术前评估和准备，良好的手术设备，合理的手术方式，熟练的手术技术，以及合适的术后处理方案。

　　

　　图2 内异症表示子宫内膜异位症；GnRH-a表示促性腺激素释放激素激动剂

　　3、卵巢子宫内膜异位囊肿的早期管理

　　药物治疗适应证：卵巢子宫内膜异位囊肿直径

　　卵巢子宫内膜异位囊肿诊断应比较明确，不能除外为卵巢其他肿物时应行腹腔镜手术治疗。

　　地诺孕素及GnRH-a：有证据可以缩小卵巢子宫内膜异位囊肿；

　　地屈孕酮：近期有生育要求者，部分人群可提高自然受孕率；

　　随访：囊肿增大到手术指征时建议手术。

　　4、卵巢子宫内膜异位囊肿术前需生育力评估

　　手术治疗适应证:卵巢子宫内膜异位囊肿直径≥4cm；合并不孕；疼痛药物治疗无效。卵巢子官内膜异位囊肿剔除术，容易造成卵巢储备功能的降低。对年轻有生育要求及不孕患者，手术前应全面评估考虑手术对卵巢储备功能的影响。

　　对年轻有生育要求及不孕患者：手术前应全面评估考虑手术对卵巢储备功能的影响，尤其是年龄超过35岁、双侧卵巢子宫内膜异位囊肿患者。

　　如已合并卵巢功能低下者：宜妇科医师与生殖医师会诊后积极治疗。

　　对于复发性囊肿：不建议反复手术。

　　5、内异症合并不孕的治疗

　　治疗原则：内异症易于复发，对女性生育力影响较大，内异症合并不孕应积极治疗；内异症合并的不孕症常常是多因素共同作用的结果，应进行全面评估，并据此制定个体化方案。

　　对于年龄>35岁的不孕症患者，存在其他辅助生殖治疗适应证，卵巢疑似子宫内膜异位囊肿，建议直接行IVF-ET。

　　

　　图3内异症表示子宫内膜异位症；EFI表示内异症生育指数；IVF-ET表示体外受精-胚胎移植；DIE表示深部浸润型内异症；ART表示辅助生殖技术

　　6、青少年内异症诊断延迟率高

　　要警惕合并梗阻性生殖器官畸形如阴道闭锁或阴道斜隔综合征。主要的问题是疼痛和卵巢囊肿。

　　对于有痛经和(或)不规则腹痛、内异症家族史等高危因素者应尽早行B超等相关检查；临床诊断内异症即可开始药物治疗，必要时腹腔镜手术确诊。

　　（1）疼痛的控制以药物治疗为主：

　　COC是青少年内异症患者的一线治疗药物；

　　地诺孕素对骨量影响小，可供选择；

　　>16岁的患者可考虑使用GnRH-a。

　　（2）卵巢子宫内膜异位囊肿手术方式首选腹腔镜手术：

　　严格掌握手术指征和手术时机，更应积极药物治疗；单侧囊肿，直径

　　（3）长期管理，患者宣教：

　　每6个月随访1次；对青少年患者及其家属进行健康教育。

　　内异症是青少年女性继发性痛经最常见的原因。意大利内异症专家针对内异症的临床治疗，通过文献检索及分析，提出10条在内异症治疗中不推荐的措施，其中与青春期女性相关的内容包括：

　　a不建议对中到重度痛经的且临床怀疑早期内异症但之前并未尝试过雌-孕激素或孕激素治疗的青春期女性(

　　b在中重度痛经的青春期女性中，必须始终怀疑其患有早期内异症的可能；

　　c当怀疑青春期妇女患有内异症时，应立即开始使用非甾体类抗炎药和低剂量OCs；

　　d当在这种情况下，低剂量OCs可以无限期地继续使用，以限制疾病的进展；

　　e腹腔镜检查应提供给对药物治疗没有反应，或随访时影像提示内异症有进展的青春期妇女。

　　7、围绝经期内异症需警惕恶变

　　围绝经期内异症需关注与内异症相关的肿瘤，特别是警惕内异症恶变的风险，应积极治疗，有手术指征时应积极手术治疗。

　　内异症的恶变率约为1%。恶变主要来源于腺上皮，部位在卵巢，多称为内异症相关卵巢恶性肿瘤(EAOC)。

　　积极手术治疗：患侧附件切除术或子宫及双侧附件切除术对DIE病灶一并切除或至少活检行病理检查。

　　谨慎激素补充治疗：对于既往有内异症病史的围绝经期患者如何管理围绝经期症状，目前还缺乏高质量的研究证据。

　　需长期管理：每3~6个月随访1次。随访的重点应包括：内异症症状的控制情况、卵巢囊肿变化情况。

　　8、其他少见部位的内异症

　　内异症可侵犯胸膜、肺、腹股沟、脐、横膈、坐骨神经、外耳、头皮等身体的各部位。

　　盆腹腔外内异症的临床表现：常伴有周期性变化的相关部位症状。

　　少见部位内异症：

　　瘢痕内异症：根据病史和症状及时诊断，手术切除是最主要的治疗方法，病情严重者术前可以短暂用药。

　　胸腔内异症：应排除肺部其他疾病，可采取药物或手术治疗，药物治疗建议GnRH-a 3~6个月诊断性治疗，症状缓解、影像学病灶消失可继续用COC、地诺孕素等药物维持治疗。

　　腹股沟内异症：易误诊为腹股沟疝或圆韧带囊肿，以手术治疗为主。·

　　五、患者教育是必不可少的环节

　　患者教育的最终目的是实现内异症长期管理。患者教育应以患者为中心，医患双方共同参与。目的是实现医患双方共同制定诊疗方案，促使患者积极参与到治疗中来，定期及长期随访，做自己的健康管理专家，最终实现内异症的长期管理。

　　患者教育内容：内异症的临床表现、术后用药的必要性、定期复查的必要性、整个生育年龄长期用药、合并不孕应积极治疗不宜等待、药物治疗的作用机制及可能出现的副作用、适当告知患者内异症恶变的风险。

　　内异症长期管理新理念：

　　对于临床诊断的内异症，推荐尽早开始经验性药物治疗。内异症的长期管理应最大化发挥药物治疗的作用。内异症的长期管理应避免重复的外科手术。

　　图4 内异症长期管理新理念

　　总结

　　子宫内膜异位症是生育年龄妇女的常见病、多发病，但普遍存在诊断延迟的情况。子宫内膜异位症早期诊断是长期管理的关键，对于临床诊断的内异症，推荐尽早开始经验性药物治疗，子宫内膜异位症的治疗应综合治疗，分年龄阶段处理，其他少见部位的内异症也需警惕，且患者教育是必不可少的环节。随着相关研究的开展和指南的不断更新，相信在新的长期管理理念下，更多的内异症患者能得到及时、有效、个性化的治疗，获得更好的预后！

　　专家简介

　　张辉教授

　　山东省立医院妇科

　　主任医师

　　

　　医学博士，山东省立医院妇科主任医师，副教授，硕士研究生导师

　　哈佛医学院、麻省总医院、贝斯以色列女执事医疗中心访问学者

　　齐鲁卫生与健康杰出青年人才。山东省立医院首批中青年创新人才

　　山东省医学会妇产科分会子宫内膜异位症学组，委员兼秘书

　　山东省医师协会妇科微创医师分会，秘书

　　山东省医师协会妇产科分会阴道镜与宫颈病理学专业委员会，委员

　　山东省医师协会宫腔镜医师分会，委员

　　山东省医学会妇科肿瘤学分会，委员

　　山东省研究型医院协会杰出青年学者分会，委员

　　中国研究型医院学会妇科肿瘤专业委员会，委员