《自然》：解开二十年免疫谜题，曝光DNA错误修复的原因

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　　抗体，是免疫系统识别和抵抗病毒、细菌等病原体的重要武器。自然界潜在的病原体多得数不清，要有效地清除感染，B细胞就得见招拆招，生产出多种多样不同的抗体分子。科学家们早就发现，B细胞编码抗体的基因不能一成不变，有时需要DNA序列发生改变。

　　

　　日前，来自加拿大和法国的两支研究团队在顶尖学术期刊《自然》背靠背发表论文指出，多样化抗体的形成过程中，一条过去“名不见经传”的基因FAM72A起着关键作用。

　　不仅如此，研究人员发现，这个基因的功能与诱发突变（mutagenesis）密切相关，因此不仅事关抗体，它还将为我们提供对癌症发生、发展机理的新认识。

　　

　　以往的研究指出，抗体产生的过程中有一种酶是在DNA中引入错误的关键，即活化诱导的胞嘧啶脱氨酶（activation-induced cytidine deaminase，简称AID），这种酶催化DNA中的脱氧胞嘧啶脱氨为脱氧尿嘧啶。正常情况下，DNA会准确修复，但在抗体形成时，出现了不该出现的尿嘧啶，DNA常会采取碱基切除修复和错配修复等出错的处理方式。通过这些被称为体细胞高频突变（somatic hypermutation）和类别转换重组（CSR）的机制，增强抗体识别抗原的能力，或是赋予抗体多种效应功能。

　　过去二十年里，AID发挥作用的完整过程始终困扰着科学家：为什么引入错误碱基后，DNA不走正确修复的路？“我们的发现为这个长期存在的问题提供了答案。”其中一篇论文的通讯作者、加拿大多伦多大学的免疫学家Alberto Martin教授说。

　　

　　两支研究团队通过全基因组CRISPR筛选了参与B细胞诱导突变过程的基因，寻找哪个基因一旦缺少会影响突变的发生。在筛选结果中，FAM72A引起了研究人员的注意。

　　进一步小鼠实验表明，FAM72A基因在AID驱动的诱导突变过程中不可或缺。研究人员构建了Fam72a基因缺陷的小鼠，观察到它们的抗体应答能力下降。分析显示，其B细胞的体细胞高频突变频率降低，类别转换重组发生缺陷，以及全基因组脱氧尿嘧啶降低。

　　相反，高表达的Fam72a促进了基因突变的发生。在B细胞中的实验结果显示，FAM72A会结合一种叫做UNC2的酶，导致这种有助于正确修复尿嘧啶的酶不能正常起作用。这些结果表明，FAM72A是DNA出现脱氧尿嘧啶后发生错误修复的主要决定因素。

　　研究作者指出，FAM72A不仅在B细胞中表达，在胃肠道癌、乳腺癌、肺癌、肝癌和卵巢癌等许多癌症中也可以观察到FAM72A过量表达，这意味着它可能也在促进癌细胞发生基因突变。

　　“我们的数据显示，高表达FAM72A会促进抗体基因的突变，说明FAM72A表达升高也可能通过增加诱变刺激癌症的发生、进展或产生耐药性。”Martin教授说道。研究人员表示，他们将在后续工作中探索这些可能性。与其他哺乳动物不同，人类有四个版本的FAM72A，它们在抗体产生和癌症中分别有什么作用目前还未知，等待科学家们揭晓答案。

　　参考资料：

　　[1] Yuqing Feng et al., (2021) FAM72A antagonizes UNG2 to promote mutagenic repair during antibody maturation. Nature. Doi: https://doi.org/10.1038/s41586-021-04144-4

　　[2] Mélanie Rogier et al., (2021) Fam72a enforces error-prone DNA repair during antibody diversification. Nature. Doi: https://doi.org/10.1038/s41586-021-04093-y

　　[3] Unsung gene is key to how antibodies develop: U of T study Retrieved Nov. 25, 2021 from https://www.eurekalert.org/news-releases/935704

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