FDA“放行”首款胃肠道间质瘤精准疗法，Keytruda获批治疗特定高危膀胱癌

　　▎药明康德/报道

　　肝癌“噩梦”！基石药业启动PD-L1抑制剂联合FGFR4抑制剂的临床试验

　　基石药业（CStone Pharmaceuticals）和Blueprint Medicines公司共同宣布，启动其PD-L1抑制剂CS1001与fisogatinib联合治疗局部晚期和转移性肝细胞癌（HCC）患者的1b/2期临床试验，评估靶向治疗和癌症免疫疗法联合，在局部晚期和转移性HCC患者中的抗肿瘤活性。目前，双方已完成该试验的首例患者给药。

　　

　　Fisogatinib是由Blueprint Medicines开发的一款高选择性成纤维细胞生长因子受体-4（FGFR4）抑制剂。2019年10月1日，在Cancer Discovery上发表的一项正在进行的1期试验数据表明，fisogatinib单药在用于具有多次治疗史的晚期HCC患者中表现出临床疗效和良好的耐受性。

　　CS1001是一款由基石药业开发的针对多个癌种的在研抗PD-L1单克隆抗体。在第二十二届全国临床肿瘤学大会暨2019年中国临床肿瘤学会（CSCO）学术年会上公布的1期研究试验数据表明，CS1001在包括胃癌、食管癌、高度微卫星不稳定/细胞错配修复机制缺失实体瘤等多个适应症中均表现出良好的临床疗效。

　　此外，临床前研究还表明，fisogatinib可以刺激T细胞浸润到肿瘤微环境中，这表明fisogatinib联合抗PD-L1抑制剂将有潜力在FGFR4驱动的晚期HCC患者中展现出更强的疗效。

　　“重拳出击”小细胞肺癌！Keytruda与化疗联用显著提高PFS

　　默沙东（MSD）宣布，重磅PD-1抑制剂Keytruda与化疗联用，在一线治疗广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）的3期临床试验中，达到显著提高患者无进展生存期（PFS）的主要终点。在这项研究中，Keytruda与依托泊苷+顺铂或卡铂联用，与化疗相比，将疾病进展或死亡风险降低25%（HR=0.75，95% CI，0.61-0.91）。

　　

　　名为KEYNOTE-604的随机双盲，含安慰剂对照的3期临床试验纳入453名ES-SCLC患者。该试验具有双重主要终点，分别为PFS和总生存期（OS）。Keytruda和化疗组合达到显著提高PFS的主要终点，同时这一组合疗法与化疗相比，提高患者的总生存期，但是OS结果没有达到统计显著水平（HR=0.80，95% CI，0.64-0.98）。

　　靶向血液罕见病！创新补体抑制剂达到3期主要终点

　　Apellis Pharmaceuticals公司宣布，其在研C3补体抑制剂pegcetacoplan（APL-2），在治疗阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）成人患者的3期研究PEGASUS中，表现优于获批疗法，显著改善患者的平均血红蛋白水平，达到试验的主要研究终点。

　　▲Pegcetacoplan的作用机制（图片来源：Apellis官网）

　　Pegcetacoplan旨在调节许多疾病中过度的补体激活。Pegcetacoplan是与聚乙二醇聚合物偶联的合成环状肽，可以特异性结合C3和C3b。目前，Apellis正在多项临床研究中评估pegcetacoplan治疗PNH、地理萎缩（GA）和C3肾小球病患者的疗效与安全性。此前，美国FDA已授予pegcetacoplan治疗PNH和GA患者的快速通道资格。Apellis认为，pegcetacoplan有潜力解决现有疗法的局限性，成为“best-in-class”和“first-in-class”的治疗方案。

　　名为PEGASUS的试验是一项随机、多中心、含活性对照组的3期临床研究，共有80名PNH成人患者参与其中。这些患者先接受为期四周的eculizumab和pegcetacoplan的治疗，而后再随机分别接受eculizumab或pegcetacoplan的治疗。试验结果显示，治疗16周后，接受pegcetacoplan治疗患者的平均血红蛋白水平较活性对照组中患者改善了3.8g/dL。此外，pegcetacoplan治疗组中患者在慢性疾病疗法功能评估（FACIT）-疲劳评估量表得分等关键性次要终点方面也有较好的表现。该试验的详细数据将在未来的医学会议上公布。

　　开发创新RNA疗法！阿斯利康“握手”MiNA

　　阿斯利康（AstraZeneca）与MiNA Therapeutics联合宣布，双方将基于MiNA的小激活RNA（saRNA）开发平台，共同开发治疗代谢疾病的新型药物。此次合作将MiNA在发现和开发saRNA药物方面的专业知识与阿斯利康在识别代谢疾病和为代谢疾病患者带来突破性疗法方面的经验相结合，为患有代谢疾病的患者开发新一代疗法。

　　代谢疾病是指身体正常代谢过程紊乱而引起的一类病症。最常见的代谢疾病包括因胰岛素抵抗而导致的2型糖尿病和非酒精性脂肪性肝病/非酒精性脂肪性肝炎（NAFLD/NASH）等。此前，saRNA已被证实可以激活特定基因的转录，从而上调具有治疗潜力蛋白质的表达。

　　▲MiNA Therapeutics的技术平台（图片来源：MiNA Therapeutics官方网站）

　　MiNA的开发平台利用基因活化的先天机制开发新药物，以恢复患者细胞的正常功能。根据协议条款，MiNA和阿斯利康将共同进行所开发药物的体外和体内研究，以确定saRNA分子是否可以通过其他方式无法达到的通路，治疗代谢疾病。在得到临床前研究数据后，阿斯利康将有权决定是否进一步开发候选药物。

　　高危膀胱癌患者福音！Keytruda获批治疗新适应症

　　美国FDA宣布，批准默沙东（MSD）公司开发的重磅PD-1抑制剂Keytruda，治疗特定高风险非肌肉浸润性膀胱癌（NMIBC）患者。这些患者携带原位癌（CIS），对卡介苗（BCG）疗法没有响应，不愿或不能接受膀胱切除术。默沙东公司的新闻稿指出，这是获批治疗这类患者的首款PD-1抑制剂。

　　

　　Keytruda已经获批治疗20多项适应症，其中包括治疗晚期或转移性尿路上皮癌患者。将Keytruda的应用范围扩展到早期癌症患者是默沙东的重要研发策略之一。Keytruda治疗NMIBC也是这一策略的体现。Keytruda治疗NMIBC的监管申请也获得了FDA的优先审评资格。

　　这一批准是基于名为KEYNOTE-057的多中心单臂临床试验的结果。它包含148名高风险NMIBC患者，其中96名携带对BCG没有响应的原位癌。试验结果表明，在96名对BCG无响应的高危患者中，Keytruda达到41%的完全缓解率（95% CI：31，51），达到完全缓解的患者中，中位缓解持续时间为16.2个月。46%的患者完全缓解时间超过12个月。

　　“围捕”KRAS阳性实体瘤！双雄联手构建靶向疗法组合

　　Verastem Oncology公司宣布，与日本Chugai Pharmaceutical公司达成一项全球独家许可协议，Verastem获得Chugai开发的RAF/MEK抑制剂CH5126766（CKI27）的全球开发和推广权益。目前，CH5126766正被开发治疗携带KRAS突变的实体瘤患者。

　　此前有临床前研究表明，FAK抑制剂可通过减少免疫抑制细胞，增加细胞毒性T细胞，以及降低基质密度，来增强免疫反应，从而使杀死肿瘤的免疫细胞进入肿瘤。而Verastem开发的defactinib正是一种FAK和PYK2的口服小分子抑制剂。目前，合作双方根据defactinib和CH5126766分别在2期试验中单药治疗携带KRAS突变的低级别浆液性卵巢癌（LGSOC）和非小细胞肺癌（NSCLC）患者的试验数据，开展了一项治疗携带KRAS突变的LGSOC、NSCLC，以及结直肠癌（CRC）患者的1/2期临床试验，验证CH5126766与defactinib联合疗法的治疗效果。该试验的详细数据将于今年上半年公布。

　　根据协议条款，Verastem将负责CH5126766的开发和全球推广，并向Chugai公司支付300万美元的预付款，以及CH5126766在未来的销售额分成。

　　新年好礼！FDA批准首款治疗胃肠道间质瘤的精准疗法

　　美国FDA宣布，批准Blueprint Medicines公司开发的Ayvakit（avapritinib）上市，用于治疗无法切除或转移性胃肠道间质瘤（GIST）成人患者。这些患者携带PDGFRA外显子（exon）18突变，其中包括携带PDGFRA D842V突变的患者，这是最常见的外显子18突变。Blueprint公司的新闻稿指出，这是首款获批治疗具有特定基因组特征GIST患者的精准疗法。

　　Ayvakit（avapritinib）是一款强力的高特异性KIT和PDGFRA突变激酶抑制剂。Ayvakit已经表现出抑制与GIST相关的广泛KIT和PDGFRA突变体的效力。这款新药曾经获得FDA授予的突破性疗法认定，以及快速通道资格、孤儿药资格和优先审评资格。

　　

　　▲Ayvakit分子结构式（图片来源：PubChem）

　　FDA的批准是基于名为NAVIGATOR的1期临床试验的疗效结果，以及多项临床试验的安全性结果。在携带PDGFRA外显子18突变的GIST患者中，Ayvakit达到84%的总缓解率（95 CI: 69%，93%），7%的患者达到完全缓解，患者的中位缓解持续时间（DOR）尚未达到。

　　里程碑！23andMe双特异性抗体授权Almirall

　　23andMe与Almirall公司联合宣布，双方将就23andMe开发的双特异性单克隆抗体达成一项研发许可协议。Almirall公司将获得23andMe开发的靶向IL-36的双特异性抗体的研发和推广权益，以加强Almirall公司皮肤病学早期研发管线。IL-36是IL-1细胞因子家族的一部分，该家族的细胞因子与多种炎性疾病有关，包括各种皮肤病。该款双特异性单克隆抗体可阻断IL-36细胞因子的所有亚型。这是面向消费者的基因测试和分析公司23andMe首次将基于该公司的基因组数据库开发的在研疗法授权给医药公司进行进一步开发。

　　

　　23andMe的疗法研发团队成立于2015年，其目标是利用人类遗传信息来改善目前药物的开发方式。他们使用23andMe的基因组数据库识别新的靶标，为这些靶标生成先导化合物，并进行临床前研究以支持其未来的临床开发。目前，23andMe拥有涵盖多个疾病领域的一系列研究计划。基于其强大的开发平台，23andMe开发了一种双特异性抗体，该抗体可阻断IL-36细胞因子家族所有成员的信号传递。此前，它曾与葛兰素史克（GSK）达成合作，利用23andMe的大规模基因组学数据，帮助发现更安全有效的精准药物，并为靶向疗法发现最合适的患者群，协助临床试验募集患者。

　　根据协议条款，Almirall将获得23andMe开发的双特异性抗体的全球开发和推广权益，并利用其在皮肤病学方面的专业知识加速该临床前项目的开发。

　　注：本文旨在介绍医药健康研究进展，不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。

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