抗疫系列四｜脐带间充质干细胞重建患者免疫力

　　新冠肺炎(COVID-19) 正在全球大流行，给世界文明发展带来了前所未有的巨大冲击，疫情肆虐，迄今为止仍未有明确的临床治疗策略，特别是对一些年长者或患有基础病的患者。

　　间充质干细 胞 ( Mesenchymal Stem Cell，MSCs)因具备免疫调节能力和再生特性，受到医学界的青睐，目前干细胞治疗已进入多个临床试验阶段。

　　截至2021年12月20日，已有超过5100项治疗新冠肺炎的临床试验被正式注册，其中包括抗病毒药物、细胞疗法等多种新疗法。

　　在全球抗疫的进程中，干细胞和外泌体取得了良好的疗效。目前，全球359例有关细胞疗法的临床试验已发布在C1inicalTrials.gov上面，其中304例是应用间充质干细胞（MSC）治疗新冠肺炎。因此，MSC疗法被用作新冠肺炎的主要潜在治疗方法。

　　由中国科学院周琪院士、解放军总医院第五医学中心王福生院士等起草发布的《干细胞治疗新型冠状病毒肺炎（COVID-19）? 临床研究与应用专家指导意见》为临研究与应用提供了重要指南。

　　本系列将对间充质干细胞和外泌体治疗新冠肺炎和康复的研究进展进行综合报道，以期为临床研究和应用提供参考。

　　抗疫系列四?|?脐带间充质干细胞重建患者免疫力

　　抗疫系列五?|?间充质干细胞来源外泌体可促进病毒及细菌清除

　　抗疫系列六?|?间充质干细胞来源外泌体促进肺损伤的修复与免疫调节

　　抗疫系列七?|?间充质干细胞来源外泌体促进受损组织、器官的修复

　　抗疫系列八?|?间充质干细胞对治疗新冠抑郁症患者的作用

　　本期：抗疫系列四?|?脐带间充质干细胞重建新冠患者免疫力

　　示意图

　　间充质干细胞已被用作重症患者的支持治疗。全球临床试验中，其中中国试验项目占10 项，武汉大学附属人民医院的牙齿间充质干细胞项目1 项，广州呼吸病研究所的骨髓间充质干细胞项目1 项，上海瑞金医院的外泌体项目1 项和北京302 医院、武汉协和医院以及武汉科技大学附属普仁医院等7 家单位的人脐带间充质干细胞7 项。

　　除中国外,美国、西班牙、法国、约旦、土耳其、埃及和巴西等国家也在积极进行该主题的临床试验研究。

　　目前用于临床治疗COVID-19 的MSCs 主要有脐带间充质干细胞(umbilical cord mesenchymal stemcells, UC-MSCs)，骨髓间充质干细胞(bone marrowmesenchymal stem cells, BM-MSCs)，牙齿间充质干细胞( dental mesenchymal stem cells,DSCs)，?脂肪间充质干细胞( adipose- derived stem cells, ADSCs)以及来自MSCs 的外泌体等。但是不同的临床试验中，治疗方案不一样。

　　静脉输注间充质干细胞对新冠肺炎患者的治疗

　　临床研究发现,使用UC-MSCs 治疗COVID-19 患者，患者的肺功能明显好转，淋巴细胞群CD3,CD4,CD8 的百分比和计数增加，并且IL-6、TNF-α 和C反应蛋白的水平显著降低。治疗时间为7-11d,96.8% 的患者结果转阴, 并且没有不良事件。

　　中国山东省聊城市人民医院中心检验科的临床研究团队在国际权威学术期刊Stem Cell Research & Therapy上发表了题为Intravenous infusion of human umbilical cord Wharton’s jelly-derived mesenchymal stem cells as a potential treatment for patients with COVID-19 pneumonia（下图）的研究成果，揭示了静脉输注人脐带间充质干细胞作为COVID-19肺炎患者的潜在治疗作用。

　　

　　该研究强调，免疫系统和炎症被认为在COVID-19发病机制中发挥核心作用。间充质干细胞（MSCs）具有广泛而强大的免疫调节功能。

　　静脉输注MSC在COVID-19治疗中显示出了有希望的结果。在此，研究人员报告了2020年2月24日在中国聊城市人民医院接受来自健康供体的人脐带源性MSCs（hWJC）治疗的一例重症COVID-19患者。

　　

　　图 | COVID-19患者的胸部计算机断层扫描（CT）图像。A-1-A-4 2月12日左右双肺磨玻璃样阴影、肺炎浸润。5个肺叶各有数个GGO区，部分伴牵拉性支气管扩张;在左下叶中，观察到疯狂铺筑模式（GGO伴叠加小叶间和小叶内间隔增厚）伴少量散在实变和血管扩张。2月22日B-1-B-4 CT提示患者症状稍缓解，但肺炎仍明显。初始GGO区域减少，伴有新的胸膜下实变区域。2月24日行C-1-C-4细胞移植。3月1日，肺炎浸润消退得很厉害。大部分的毛玻璃状混浊变淡，甚至消失。仍可见部分实变区

　　COVID-19肺炎患者在hWJC移植后2天肺功能和症状明显改善，治疗后7天恢复出院。hWJC治疗后，淋巴细胞亚群（CD 3+、CD 4+和CD 8 + T细胞）的百分比和计数增加，IL-6、TNF-α和C-反应蛋白水平显著降低。

　　因此，静脉内移植hWJCs治疗COVID-19肺炎患者是安全有效的，特别是对于危重患者。这份报告强调了hWJC输注作为COVID-19肺炎有效治疗方法的潜力。

　　重症COVID-19肺炎患者的脐带间充质干细胞给药

　　陆军军医大学新桥医院心内科的临床研究团队在国际学术期刊Crit Care上发表了Administration of umbilical cord mesenchymal stem cells in patients with severe COVID-19 pneumonia（下图，重症COVID-19肺炎患者的脐带间充质干细胞给药）的研究成果。

　　

　　该研究指出，减弱或逆转细胞因子风暴对于治疗重症COVID-19肺炎患者至关重要。

　　间充质干细胞（MSCs）已被证明在损伤组织中具有强大的免疫调节和修复特性，并且具有良好的安全性。

　　该报告旨在研究脐带间充质干细胞（UC-MSC）治疗是否能改善31例重症或危重COVID-19肺炎患者的预后。

　　研究人员于2020年1月3日至2020年4月4日期间在中国武汉泰康同济医院使用脐带间充质干细胞（UC-MSCs）治疗重症COVID-19肺炎的经验。

　　收集患者数据，包括人口统计学、临床数据、实验室指标、治疗和住院结局。所有患者UC-MSCs输注前严重急性呼吸综合征冠状病毒2型（SARS-CoV-2）聚合酶链反应（PCR）结果均为阳性。

　　根据国家指南对患者进行诊断和治疗。在建立静脉滴注之前，将UC-MSCs（1 × 10^6个细胞/kg体重）悬浮于100 ml生理盐水中。

　　研究团队使用UC-MSCs治疗了31例COVID-19患者。中位年龄为70岁（IQR，61-71岁）; 25例患者（80.6%）为男性。氧气治疗的比例最高（31例[100%]），其次是抗病毒药（26例[83.9%]）、抗生素（23例[74.2%]）、静脉注射免疫球蛋白（8例[25.8%]）、静脉注射白蛋白（8例[25.8%]）和甲泼尼龙（6例[19.4%]）。

　　输注UC-MSCs的中位数（IQR）体积为200 mL（100-300 mL）。UC-MSCs静脉内移植无不良反应。首次输注UC-MSCs后，30例患者（96.8%）的SARS-CoV-2 PCR结果在平均10.7天（SD，4.2天）后变为阴性（表1）。与UC-MSC治疗前相比，UC-MSC治疗后的实验室参数有改善趋势。

　　研究总结表明，UC-MSC治疗可以恢复重症COVID-19住院患者的氧合并下调细胞因子风暴，而无任何输注反应。这种方法是治疗重度COVID-19的一种有前景的候选方法。UC-MSCs可改善肺微环境、肺纤维化和肺功能，可能与其调节炎症反应、促进组织修复和再生有关。

　　另外，更多的研究表明使用外泌体治疗COVID-19 患者后发现，患者的临床症状有所好转,平均动脉氧压与吸入氧比率(PaO2/FiO2)的比例增加了192% 。中性粒细胞和淋巴细胞显著降低,平均CD3 + 、CD4 + 和CD8 + 淋巴细胞计数分别增加46% 、45% 和46% ,急性期反应物减少,平均C 反应蛋白,铁蛋白和D-二聚体分别减少77% 、43% 和42% 。研究证明了MSCs 来源的外泌体具有恢复氧合,下调细胞因子风暴和重建免疫力的能力

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　　说明：本文案例均摘录于文献或媒体，仅用于科普干细胞相关知识，不作为医疗建议