Nature ｜ 迟洪波团队发现肿瘤微环境中营养谷氨酰胺含量可影响免疫系统抗癌反

　　原创 Carlos 图灵基因 2023-07-12 10:11 发表于江苏

　　撰文：CarlosIF=64.8推荐度：?????亮点:1、本研究首次提出了营养物质可以和免疫检查点抑制剂发挥协同作用，用于肿瘤免疫治疗；2、肿瘤微环境中的营养谷氨酰胺量可能会增强或损害免疫系统的抗癌反应。

　　美国圣犹达儿童研究医院免疫学系教授迟洪波博士在国际知名期刊Nature在线发表了题为“SLC38A2 and glutamine signalling in cDC1s dictate anti-tumour immunity”的论文。在这项研究中作者发现，癌症细胞通过肿瘤-免疫相互作用逃避T细胞介导的杀伤。树突状细胞（DC），特别是1型常规DC（cDC1s），介导T细胞启动和对肿瘤的治疗效果。营养物质是新出现的适应性免疫介质。该项研究中，作者将谷氨酰胺确立为细胞间代谢检查点，它指示tumor-cDC1串扰，并允许cDC1在激活细胞毒性T细胞中发挥作用。瘤内补充谷氨酰胺通过增强cDC1介导的CD8+T细胞免疫来抑制肿瘤生长，并克服对检查点阻断和T细胞介导的免疫疗法的治疗耐药性。作者的发现建立了肿瘤细胞和cDC1之间的谷氨酰胺介导的细胞间代谢串扰，支持肿瘤免疫逃逸，并揭示了cDC1中谷氨酰胺的获取和信号传递是DC激活的限制事件和癌症治疗的假定靶点。

　　

　　与匹配的血浆相比，肿瘤间质液（TIF）中的葡萄糖、谷氨酰胺、精氨酸和半胱氨酸（或胱氨酸）减少。谷氨酰胺的减少尤其关键，因为药物阻断荷瘤小鼠的谷氨酰胺代谢或肿瘤细胞中谷氨酰胺酶的缺失可抑制癌症细胞的生长并增强CD8+T细胞的抗肿瘤活性。然而，谷氨酰胺酶抑制也损害TME中CD8+T细胞的活化和抗肿瘤能力。

　　基于上述观察结果，我们测试了直接增强肿瘤内谷氨酰胺丰度是否会影响抗肿瘤免疫。B16-OVA荷瘤小鼠的每日瘤内谷氨酰胺注射增加了TIF中的谷氨酰胺水平。值得注意的是，在野生型小鼠中，这种治疗降低了肿瘤生长和重量，但在Rag1-/-小鼠中没有，这表明适应性免疫在介导谷氨酰胺的抗肿瘤作用中的重要性。

　　作者发现谷氨酰胺联合治疗增强了抗PD-1介导的ICB治疗的疗效，大多数（67%）联合治疗的小鼠完全排斥MC38肿瘤并存活。对B16-OVA肿瘤生长也观察到类似的影响。补充谷氨酰胺还提高了OVA特异性CD8+T（OT-I）细胞介导的ACT疗效。

　　最后，在肿瘤清除后的第60天，作者用MC38细胞重新挑战先前用谷氨酰胺加抗PD-1处理的无肿瘤小鼠，发现肿瘤被完全排斥，表明诱导了强免疫记忆。因此，瘤内谷氨酰胺补充是阻止肿瘤生长和支持癌症免疫治疗的有力手段。

　　接下来，作者确定了补充谷氨酰胺是否会影响获得性免疫模式。在补充谷氨酰胺的小鼠中，肿瘤内CD8+T细胞的频率和数量增加，对其他淋巴细胞和髓系群体影响不大或没有影响。

　　1型常规树突状细胞（cDC1s）：cDC1起源于CD34+造血干细胞，分化过程受包括干扰素调节因子8 （IRF8）在内的转录因子组合的调节；具有独特的C型凝集素受体CLEC9A和趋化因子XCR1的表达特征。cDC1通常被称为交叉呈递DCs，因其具有交叉呈递抗原的能力，并能够引起肿瘤免疫反应。

　　图1. 瘤内补充谷氨酰胺促进cDC1介导的抗肿瘤免疫然后，作者进行了单细胞RNA测序，发现来自谷氨酰胺治疗小鼠的肿瘤内CD8+T细胞显示与CD8+T细胞早期激活和效应/细胞因子信号相关的基因签名的活动分数增加，以及Gzmb(编码颗粒酶B)和Prf1(编码穿孔素)的增强表达，表明效应器功能得到改善。

　　作者发现补充谷氨酰胺可促进瘤内CD8+T细胞的聚集和效应功能。为了确定补充谷氨酰胺是否发挥T细胞的内在抗肿瘤免疫作用，作者制备了激活的OT-I细胞，并在缺乏谷氨酰胺的培养液中扩增，然后过继转移到B16-OVA荷瘤小鼠体内。这些细胞保留了控制肿瘤生长的能力，表明谷氨酰胺可能通过细胞外效应影响肿瘤内T细胞功能。

　　在可能作为肿瘤内T细胞抗原提呈细胞的细胞中，来自谷氨酰胺处理的小鼠的CDC1s在主要组织相容性复合体I类(MHCI)抗原提呈特征和抗原处理和提呈途径的活性分数显著增加。此外，在补充谷氨酰胺的小鼠中，瘤内CD40、CD80、CD86和MHCII的表达增加，而cDC2没有。

　　图2. 补充谷氨酰胺增强抗肿瘤免疫力

　　作者发现谷氨酰胺和CDC1s之间存在抗肿瘤免疫的相互作用。为了探索可能的机制，作者首先通过使用表达荧光蛋白ZsGreen的B16F10肿瘤细胞来评估瘤内补充谷氨酰胺是否影响DC向肿瘤引流淋巴结(DLNS)的迁移。

　　补充谷氨酰胺没有改变肿瘤DLN中ZsGreen+迁移性DC和肿瘤中ZsGreen+DC的百分比，表明对DC肿瘤抗原摄取或迁移能力缺乏影响。为了确定肿瘤DLN中是否改变了交叉启动，肿瘤内注射谷氨酰胺的MC38-OVA肿瘤小鼠被给予过继转移标记的羧基荧光素琥珀酰亚胺酯(CFSE)的朴素OT-I细胞31，增殖评估显示没有损害。因此，补充谷氨酰胺对肿瘤DLN中初始CD8+T细胞的启动没有影响。

　　总之，瘤内补充谷氨酰胺增强了TME中CD8+T细胞的效应功能，而不影响DC迁移或初始CD8+T细胞的启动。

　　图3. 谷氨酰胺补充促进肿瘤内CD8+T细胞活化和效应器功能

　　作者发现谷氨酰胺剥夺cDC1和较小程度的cDC2，降低OT-I或OT-II细胞的增殖和IL-2或干扰素γ的产生。同样，在Flt3L系统中培养的骨髓来源的DC(BMDCs)对CD8+T细胞的启动在谷氨酰胺耗尽时受到损害。

　　缺乏谷氨酰胺的cDC1s显示表达热致死的单核细胞增多性李斯特菌(HKLM-OVA)与OT-I细胞的交叉呈递减少，从而表明谷氨酰胺在cDC1介导的CD8+T细胞的启动中起重要作用。

　　单独补充谷氨酰胺能够使cDC1依赖的T细胞增殖。因此，谷氨酰胺既是支持DC功能的必要条件也是充分条件，在介导T细胞启动中，cDC1s比cDC2s有优先的作用

　　鉴于这些结果，作者测试了肿瘤细胞和DC之间的营养交流是否限制了DC获得谷氨酰胺和功能能力。用生理浓度（0.6mM）谷氨酰胺32培养的MC38细胞在培养上清液中表现出谷氨酰胺水平降低。在这样的上清液中用OVA脉冲的cDC1s启动T细胞增殖的能力受损，并且向MC38上清液补充谷氨酰胺而不是其他氨基酸纠正了启动缺陷。

　　因此，补充谷氨酰胺恢复了用MC38上清液处理的cDC1s中的细胞内谷氨酰胺丰度。使用补充谷氨酰胺的B16F10培养物上清液获得了类似的结果。肿瘤细胞缺乏谷氨酰胺可能会损害DC的功能激活，因为在MC38上清液中培养的cDC1显示出CD86和MHCII表达减少，这通过补充谷氨酰胺来恢复，并且缺乏谷氨酰胺的DC在刺激模式识别受体时也显示出IL-12p40的产生减少。

　　图4. 谷氨酰胺促进树突状细胞的启动能力

　　为了直接测试肿瘤细胞是否在谷氨酰胺方面胜过DC，作者在Transwell中将体外衍生的未成熟DC与MC38细胞共培养，从而仅允许可溶性因子影响DC成熟。在含有2mM谷氨酰胺的培养基中，MC38细胞的加入诱导了CD86的上调，在生理浓度（0.6mM）的谷氨酰胺存在下，CD86被破坏。作者还观察到MHCII表达受损。因此，肿瘤细胞似乎在葡萄糖-维生素方面胜过DC，损害了它们的成熟和功能。

　　为了建立潜在的机制，作者使用公开的同基因小鼠肿瘤和人类黑色素瘤数据集分析了与谷氨酰胺反式-port33有关的溶质载体（SLC）家族成员在肿瘤细胞和各种免疫细胞中的表达。SLC38A2转录物在小鼠和人类肿瘤细胞中均高表达。

　　在ImmGen数据库中，SLC38A2在多种免疫细胞中广泛表达，DC表达的SLC38A2水平高于T细胞和巨噬细胞。肿瘤细胞比DC、CD8+T或其他免疫细胞表达更高的SLC38A2转录水平。实时PCR分析验证了丰富的SLC38A2表达，与cDC1s或cDC2s相比，在MC38细胞中观察到更高的水平。

　　此外，肿瘤细胞表达的SLC38A2蛋白水平高于肿瘤内cDC1s和CD8+T细胞。因此，SLC38A2代表了一个假定的细胞间代谢检查点，用于决定肿瘤细胞和cDC1之间的谷氨酰胺摄取和下游功能。

　　为了验证这一假设，作者使用针对SLC38A2的单引导RNA或非靶向对照来删除表达Cas9的MC38细胞中的SLC38A2，从而产生了SLC38A2缺陷的肿瘤细胞。

　　图5. 肿瘤细胞和cDC1s之间的谷氨酰胺相互作用调节抗肿瘤免疫

　　在SLC38A2缺陷的MC38细胞中，谷氨酰胺摄取和细胞内总谷氨酰胺水平降低，表明谷氨酰胺摄取受损。此外，作者构建了SLC38A2缺陷的B16-OVA(Cas9+)肿瘤细胞，并对SLC38A2的谷氨酰胺和其他已知底物进行了稳定的同位素示踪分析。

　　SLC38A2缺陷的B16-OVA细胞对13C标记的谷氨酰胺的摄取减少，丙氨酸和丝氨酸的摄取减少，表明SLC38A2增加了谷氨酰胺的优先转运。为了确定SLC38A2在肿瘤细胞中介导肿瘤免疫相互作用的功能重要性，作者用sgNTC或sgSLC38A2转导的MC38或B16-OVA细胞挑战野生型小鼠，发现SLC38A2缺失后肿瘤生长较慢。

　　因此，在SLC38A2缺陷的B16-OVA肿瘤的TIF中，谷氨酰胺的丰度增加，但不是其他SLC38A2底物，进一步支持SLC38A2更有选择性地介导谷氨酰胺的转运。对转导sgSLC38A2的MC38肿瘤内淋巴细胞的分析显示，肿瘤内CD8+T细胞的频率和数量更高，包括那些表达干扰素γ、肿瘤坏死因子或颗粒酶B的细胞，表明增强的效应表型。总而言之，这些结果表明，肿瘤细胞中SLC38A2缺乏显著地以cDC1依赖的方式损害肿瘤的生长。

　　图6. SLC38A2在肿瘤细胞中的表达促进抗肿瘤免疫

　　研究发现，在稳定状态下，SLC38A2ΔDC小鼠表现出正常的DC和T细胞的动态平衡。SLC38A2缺陷的cDC1，而不是cDC2，表现出促进T细胞启动的能力受损。为了研究SLC38A2在cDC1s体内提呈抗原中的作用，作者构建了混合骨髓嵌合体选择性地限制SLC38A2缺陷到cDC1s。

　　过继转移OT-I细胞和卵清蛋白免疫后，OT-I细胞增殖在BATF3-/-中的抑制程度相似：SLC38A2ΔDC和SLC38A2ΔDC嵌合体，表明缺乏SLC38A2的CDC1存在选择性缺陷。相应地，SLC38A2缺陷的CDC1s显示CD40和MHCI表达适度降低。此外，在SLC38A2缺陷的DC中，IL-12p40的产生减少。

　　图7. SLC38A2ΔDC小鼠的DC和T细胞表型

　　接下来，作者用MC38或B16-OVA细胞接种野生型和SLC38A2ΔDC小鼠，发现SLC38A2ΔDC小鼠肿瘤生长增加。然而，瘤内补充谷氨酰胺对SLC38a2ΔDC小鼠MC38肿瘤生长几乎没有影响，表明谷氨酰胺与DC表达的SLC38A2在抗肿瘤免疫中存在功能联系。

　　相应地，SLC38A2ΔDC小鼠在TME中CD8+T细胞的比例和数量减少，包括那些表达干扰素γ和颗粒酶B的细胞。当用MC38-OVA细胞攻击时，SLC38A2ΔDC小鼠的肿瘤内OVA四聚体+CD8+T细胞的频率和细胞密度降低，并且在OVA257-264刺激下干扰素γ和肿瘤坏死因子的产生减少，揭示了SLC38A2在DC中介导抗原特异性CD8+T细胞反应的作用。

　　相反，在携带B16-OVA的SLc38a2ΔDC小鼠中，过继转移的激活OT-I细胞的积聚减少，伴随着这些OT-I细胞中效应样细胞比例以及T-bet和颗粒酶B表达的减少。

　　综上所述，这些结果表明，DC表达的SLC38A2对于维持TME中抗原特异性CD8+T细胞的效应功能是必不可少的。

　　最后，为了检验SLC38A2的cDC1特异性表达是否足以控制肿瘤的生长，我们建立了cre/flox小鼠来删除cDC1s中特异性的SLC38A2。在基因切除鼠中，MC38肿瘤生长增加，表明CDC1s中SLC38A2对肿瘤控制具有选择性要求。

　　相反，sgRNA介导的SLC38A2在表达Cas9的OT-I细胞中的缺失并不损害它们控制B16-OVA肿瘤生长的能力。在MC38肿瘤模型中，在T细胞中SLC38A2的基因缺失也获得了类似的结果。

　　因此，DC而不是T细胞需要SLC38A2来协调抗肿瘤免疫，这表明SLC38A2代表了肿瘤细胞和cDC1s之间的竞争检查点，以获得谷氨酰胺和肿瘤免疫相互作用。

　　图8. DC中SLC38A2缺陷损害抗肿瘤适应性免疫

　　作者发现谷氨酰胺对GATOR1或GATOR2复合物的组装或GATOR1和GATOR239之间的相互作用没有影响。相反，谷氨酰胺饥饿时，FLCN?FNIP2的相互作用减少，并且添加回谷氨酰胺促进了FLCN–FNIP2复合物的形成。因此，谷氨酰胺的可用性调节FLCN–FNIP2复合物的组装，而不是GATOR1或GATOR2复合物。

　　鉴于这些结果，作者通过产生FLCNΔDC小鼠和混合骨髓嵌合体来测试FLCN在DC介导的适应性和抗肿瘤免疫中的功能重要性，在稳态条件下，其显示脾脏中cDC2的细胞固有减少，而不是cDC1数量的减少。

　　接下来，作者评估了FLCN缺乏型DC的功能，发现FLCN缺乏的cDC1s而不是cDC2s在驱动T细胞启动方面表现出明显的缺陷。此外，FLCN缺陷型cDC1在介导HKLM-OVA诱导的T细胞增殖方面存在缺陷。

　　与这些功能缺陷相关，FLCN缺陷的cDC1s产生较少的IL-12p40。此外，在OVA免疫的FLCNΔDC混合和FLCNΔDC完全骨髓嵌合体中，体内OT-I细胞增殖减少到类似程度，表明缺乏FLCN的cDC1s的选择性缺陷。

　　与这些功能缺陷一致，在FLCNΔDC小鼠中MC38或B16-OVA肿瘤的生长增加，表明Flcn在DC中限制肿瘤生长的关键作用。这些效应归因于cDC1s中选择性的FLCN缺失，如具有cDC1特异性FLCN缺失的FLCNΔDC混合嵌合体或cre/flox小鼠中MC38肿瘤生长增加所证明。

　　为了确定FLCN是否是谷氨酰胺促进CDC1功能所必需的，作者测试了FLCN缺失是否影响cDC1s或cDC2s驱动谷氨酰胺依赖的T细胞启动的能力。在促进T细胞增殖方面，FLCN对于调节cDC1而不是cDC2对谷氨酰胺的反应性是必不可少的。

　　此外，与野生型cDC1s不同的是，无论是否添加谷氨酰胺，MC38上清液都不会进一步影响FLCN缺陷型cDC1的功能，而Flcn缺陷型cDC2对这些处理仍然有反应。

　　总之，FLCN是谷氨酰胺选择性地促进cDC1s而不是cDC2s功能所必需的，同时它在体内介导谷氨酰胺依赖的抑制肿瘤生长方面具有至关重要的作用。为了确定这种效应的机制基础，我们使用单链RNA-seq对野生型和FLCNΔDC小鼠体内的CD45+细胞进行了分析。

　　CD8+T细胞与Treg细胞的比率也降低了，表明TME更具免疫抑制作用。此外，携带MC38肿瘤的FLCNΔDC小鼠的cDC1s具有最多的差异表达基因，这表明FLCN缺乏对TME中的cDC1s有显著影响。

　　此外，与DC激活和MHCI抗原提呈相关的基因签名的活性得分较低，以及GSEA评估的下调的抗原处理和提呈途径，与FLCN缺陷的cDC1s的抗原提呈能力缺陷一致。

　　此外，FLCNΔDC小鼠的瘤内CD8+T细胞CD44-CD69和T-bet的表达减少，PD-1+和TIM-3+TCF1-细胞的数量减少，而Ki67的表达没有变化。与这些变化相一致的是，ΔDC小鼠肿瘤中干扰素、肿瘤坏死因子和颗粒酶B+CD8+T细胞减少，提示激活和效应功能受损。

　　图9. 谷氨酰胺通过FLCN促进cDC1s的启动作用和抗肿瘤免疫

　　事实上，在来自ΔDC小鼠的MC38OVA肿瘤中，抗原特异性CD8+T细胞较少。此外，瘤内CD8+T细胞在OVA257-264刺激下表现出干扰素γ和肿瘤坏死因子的产生受损。

　　对B16-ZsGreen荷瘤小鼠的分析表明，缺乏FLCN的CDC2s而不是cDC1s表现出向肿瘤DLN的迁移缺陷，而不改变DC的抗原摄取。虽然在肿瘤DLN中对幼稚的OT-I细胞启动没有影响，但在ΔDC小鼠的TME中过继转移的激活的OT-I细胞和效应样细胞的积累减少。因此，这些OT-I细胞显示出效应分子表达减少。

　　因此，DC中FLCN的表达主要是TME中细胞毒性CD8+T细胞的激活和效应功能所必需的，而不是肿瘤DLN中初始CD8+T细胞的启动或cDC1迁移所必需的。

　　FLCN缺失的cDC1s表现出染色质状态的改变，主要是转录因子，特别是TFEB和TFE3的小眼球(MIT/TFE)活性增强。因此，转录体图谱和GSEA表明，在FLCN缺失的cDC1s中，溶酶体途径上调。

　　此外，对缺乏FLCN的cDC1进行了浓缩，以获得经过挑选的TFEB基因靶标签名。与这些结果一致的是，缺乏FLCN的cDC1s表现出TFEB核定位增加以及溶酶体质量、早期内小体体积和LAMP1染色增加，提示调节失调的内溶酶体稳态可能导致抗原提呈缺陷和T细胞启动。

　　此外，包括组织蛋白酶D在内的几种溶酶体组织蛋白在FLCN缺陷的CDC1s中高度上调，与CTSD患者更容易接近相关。因此，在FLCN缺失的cDC1s中，溶酶体的酸化和抗原降解增加。

　　为了建立FLCN和TFEB之间的功能联系，作者通过cD11c克隆缺失系统获得了TFEBΔDC和FLCNΔDCTfebΔDC(以下简称FLCN/TfebΔDC)小鼠。虽然TFEB单独缺失并不影响组织蛋白酶D的表达或溶酶体质量，但TFEB和FLCN的共同缺失在很大程度上逆转了FLCN缺陷的CDC1中溶酶体质量的增加以及组织蛋白酶D的表达和成熟的增强。

　　TFEB的共同缺失也恢复了FLCN缺失的cDC1s在体内外介导OT-I细胞启动方面的缺陷。最后，TFEB共缺失恢复了FLCNΔDC小鼠在控制肿瘤生长方面的缺陷，这与逆转CD8+T细胞聚集缺陷有关。

　　TFEB共缺失也挽救了FLCNΔDC小鼠受损的具有效应器样表型的CD8+T细胞的生成。因此，FLCN-TFEB轴在TME中协调CD8+T细胞聚集和功能的DC介导的CD8+T细胞积聚和功能。

　　事实上，对用无谷氨酰胺或完全培养基处理的cDC1s的GSEA显示，在用无谷氨酰胺处理的cDC1s中，包含TFEB和Flcn共调节基因(方法)的精选基因集得到了丰富，溶酶体组织蛋白基因CTSA、CTSB和CTSD位于前沿基因中。

　　此外，谷氨酰胺剥夺导致野生型CDC1s中TFEB核转位增加，但在FLCN缺陷型CDC1s中没有，这表明谷氨酰胺以一种FLCN依赖的方式限制TFEB活性。在CDC1功能效应方面，TFEB缺陷的CDC1在很大程度上抵抗谷氨酰胺剥夺引起的T细胞启动时引起的功能损害，表明TFEB依赖于介导这种损害。这些发现共同揭示了FLCN-TFEB轴在协调谷氨酰胺信号转导和cDC1s功能效应中的关键作用。

　　图10. TFEB的共同缺失恢复了FLCN缺乏或谷氨酰胺缺乏的cDC1s的启动效应

　　在这篇文章中，作者发现谷氨酰胺的可用性相互影响FLCN–FNIP2复合物的形成和TFEB活性，并且FLCN–TFEB轴介导谷氨酰胺对cDC1抗原呈递和效应子样CD8+T细胞反应激活的作用。与FLCN缺乏类似，DC中的SLC38A2缺乏消除了补充谷氨酰胺的抗肿瘤作用，从而确立了这种葡萄糖-维生素转运蛋白和FLCN信号传导是cDC1功能和肿瘤免疫的关键驱动因素。该研究的相关工作为谷氨酰胺在DC中的免疫刺激作用提供了重要的见解，这与脂质和吲哚胺2，3-双加氧酶1介导的色氨酸分解代谢在调节肿瘤或炎症环境中的DC功能方面的免疫抑制或耐受作用形成了对比。总之，肿瘤中的靶向谷氨酰胺水平或cDC1中的谷氨酰胺依赖信号对改善癌症治疗和克服肿瘤介导的免疫抑制具有重要意义。

　　教授介绍

　　迟洪波博士是美国圣犹达儿童研究医院免疫学系教授、研究员，主要从事T细胞所介导的适应性免疫的信号和代谢通路研究，在T细胞命运和功能研究中解析免疫信号和细胞代谢的相互作用以及树突状细胞介导的T细胞反应的外部控制信号方面取得了突出的学术成绩，作为通讯作者已经在国际顶尖杂志上发表论文60余篇。申请到了多项美国NIH基金和私募基金的支持，在研课题经费达到700万美元以上，因研究成果突出获得了多项奖励，同时兼任多家杂志（Journal of Immunology、MAP Kinase等）的编辑或编委会成员。参考文献Chuansheng Guo, Zhiyuan You, Hao Shi, Hongbo Chi et al. SLC38A2 and glutamine signalling in cDC1s dictate anti-tumour immunity. Nature. 2023; https://doi.org/10.1038/s41586-023-06299-8>>>关于我们<<<

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