指南共识 l 2019EAA临床实践指南

　　CK注：临床挺常见，但总觉得不能提供一个很全面的诊治建议......

　　临床教学 l 301内分泌第二版 l 男性乳房发育症（征求意见版）

　　指南共识 l 2019EAA l 临床实践指南

　　男性乳房发育症

　　评估和管理

　　(全文)

　　编译：陈康

　　摘要

　　男性乳房发育症(GM)是男性乳腺腺体组织的良性增生。根据年龄和定义所用标准，这是一种常见疾病，报告的患病率为32–65%。婴儿期和青春期的GM很常见，在大多数病例中，良性疾病会自发消退。成年GM在老年人中更为普遍，适当的调查可能会在45-50%的病例中揭示潜在的病理生理（病因）。

　　目的是为GM的评估和管理提供临床实践指南。

　　对英文文章中的术语“男性乳房发育症”进行了文献检索。采用建议分级、评估、制定和评估(GRADE)系统制定循证建议。

　　制定五项声明和十五项临床推荐。

　　GM评估的目的应是：

　　检测潜在的病理状况、

　　查找可逆原因(服用/滥用加重药物)

　　与其他乳腺肿块(尤其是乳腺癌)进行鉴别。

　　评估应包括：

　　全面的病史

　　对乳房和生殖器的体检(包括睾丸超声)。

　　实验室检查可整合评估:睾酮(T)、雌二醇(E2)、性激素结合球蛋白(SHBG)、黄体生成素(LH)、卵泡刺激素(FSH)、促甲状腺激素(TSH)、催乳素、人绒毛膜促性腺激素(hCG)、α-胎蛋白(AFP)、肝肾功能检查。

　　当临床检查结果不明确时，可使用乳腺成像。

　　对于可疑病变，应直接进行芯针活检。

　　治疗：

　　建议在治疗潜在病理或停用与GM相关的药物或物质后进行密切观察。

　　T治疗应提供给已证实存在T缺陷的男性。

　　通常情况下，使用选择性雌激素受体调节剂(SERMs)、芳香酶抑制剂(AIs)和非芳香化雄激素是不合理的。

　　手术治疗是长期GM患者的治疗选择。S1. 男性乳房发育症(GM)是男性乳腺腺体组织的良性增生。

　　S2. 婴儿期GM常见，通常在出生后第一年内自然消退。

　　S3. 青春期GM常见，大约50%的青春期中期男孩受到影响；超过90%的病例在24个月内自然消退。

　　S4. 成年期GM的患病率随着年龄的增加而增加；在大约45-50%的病例中，适当的检查可以揭示潜在的病理生理/病因。

　　S5. 男性乳腺癌较为罕见；GM不应被视为癌症前期。

　　以下推荐分为“强”，用数字1表示，并与术语“推荐（recommend）”相关联；以及“弱”，用数字2表示，并与短语“建议（suggest）”相关联。证据质量的分级表示如下:⊕○○○对于非常低质量的证据；⊕⊕○○为低质量；⊕⊕⊕○为中等质量；和⊕⊕⊕⊕的高质量。R1. 在成年GM中，应考虑潜在病理学的存在。推荐确定成年期GM的明显原因，包括使用已知与GM相关的药物，不应妨碍详细调查(1 ⊕⊕⊕○)。

　　R2. 建议进行初步筛查以排除乳房脂肪沉积（lipomastia）、明显乳腺癌或睾丸癌，此步骤可由全科医生或其他非专科医生进行(2 ⊕○○○)。

　　R3. 在那些需要进行全面诊断检查的情况下，推荐应由专科医生进行(1 ⊕○○○)。

　　R4. 推荐病史应包括关于GM发病和持续时间、性发育和性功能以及与GM有关的药物服用或滥用药物的信息(1 ⊕⊕⊕○)。

　　R5. 推荐体格检查应检查有无男性化不足或全身性疾病的征象(1 ⊕⊕⊕⊕)。

　　R6. 推荐乳腺检查应确认是否有可触及的腺体组织存在，以鉴别GM与乳房脂肪沉积/lipomastia(假性男性乳房发育症/pseudo-gynecomastia)并排除恶性乳腺肿瘤的嫌疑(1 ⊕⊕⊕⊕)。

　　R7. 推荐体格检查应包括生殖器检查，以排除可触及睾丸肿瘤的存在并检测睾丸萎缩(1 ⊕⊕⊕⊕)。

　　R8. 推荐借助睾丸超声进行生殖器检查，因为通过触诊检测睾丸肿瘤的灵敏度较低(1 ⊕⊕○○)。

　　R9. 建议一系列评估可能包括T、E2、SHBG、LH、FSH、TSH、催乳素、hCG、AFP以及肝肾功能测试(2⊕⊕○○)。

　　R10. 在临床检查不明确的情况下，建议乳腺成像可能提供帮助(2 ⊕⊕○○)。

　　R11.如果临床表现怀疑为恶性病变，建议应进行芯针活检（core needle biopsy）(2 ⊕⊕○○)。

　　R12. 推荐在治疗潜在病理或停止服用/滥用与GM相关的物质后密切观察 (1⊕⊕○○)。

　　R13. 推荐试验治疗应只提供给已证实睾酮缺乏男性(1 ⊕⊕⊕○)。

　　R14. 不推荐在一般GM治疗中使用选择性雌激素受体调节剂(SERMs)、芳香酶抑制剂(AIs)或非芳香化雄激素(1 ⊕⊕○○)。

　　R15. 建议仅对具有长期持续GM、未自发消退或在药物治疗后消退的患者进行手术治疗。手术的范围和类型取决于乳房增大的大小和脂肪组织的量(2 ⊕⊕○○)。

　　男性乳房发育症(GM)是男性乳腺腺体组织的良性增生。该术语源自希腊语单词“gyneka”(女性)和“mastos”(乳房)。GM可以是单侧或双侧，最常见的是后者(Nuttall，1979；Mieritz等，2017)。必须将GM与假性男性乳房发育症(即乳房脂肪沉积/lipomastia)鉴别开来，后者的特征是脂肪沉积过多，无腺体增生。

　　GM是一种常见疾病，其患病率在32%-65%之间，具体取决于所研究受试者的年龄以及GM定义所用的标准(Braunstein，2007)。GM在男性的一生中表现出三个离散的峰值年龄(Nachtigall，1965；Knorr &Bidlingmaier，1975；纳特尔，1979):

　　婴儿期

　　青春期

　　中年和老年男性。

　　GM评估的目的应是检测潜在的病理状况，并与其他类似GM的乳腺肿块鉴别，尤其是乳腺癌。

　　本指南中，根据用于对证据质量和建议强度进行评级的GRADE(建议、评估、开发和评估的评级)系统(Swiglo等，2008)，提供了有关GM评估和管理的推荐。

　　根据该系统，推荐的强度：

　　分为“强”，用数字1表示并与术语“推荐”相关联，

　　“弱”，用数字2表示并与短语“建议”相关联。

　　证据质量的分级表示如下:

　　⊕○○○对于非常低质量的证据(Swiglo等，2008)；

　　⊕⊕○○为低质量；

　　⊕⊕⊕○为中等质量；

　　和⊕⊕⊕⊕用于高质量。S1. 男性乳房发育症(GM)是男性乳腺腺体组织的良性增生。

　　S2. 婴儿期GM常见，通常在出生后第一年内自然消退。

　　S3. 青春期GM常见，大约50%的青春期中期男孩受到影响；在超过90%的病例在24个月内自然消退。

　　S4. 成年期GM的患病率随着年龄的增加而增加；在大约45-50%的病例中，适当的检查可以揭示潜在的病理生理/病因。

　　S5. 男性乳腺癌较为罕见；GM不应被视为癌症前期。新生儿和婴儿

　　65-90%的新生儿发生GM，这可能是作为子宫内环境特征的雌激素、孕酮和乳房营养肽持续作用的结果。它通常在出生后几周自然消退，伴随母体激素从新生儿循环中退出(Nachtigall，1965)。然而，在婴儿期的前几个月，在所谓的“迷你青春期”期间，当下丘脑-垂体-性腺(HPG)轴出现短暂激活，导致雌激素和雄激素浓度失衡时，新生儿的GM可能会持续甚至再现(McKiernan & Hull,1981; Madlon-Kay, 1986; Jayasinghe等, 2010)。婴儿期的GM与发育的任何后遗症或畸变无关；通常，它不会1随后持续存在(Schmidt, 2002)。青少年

　　GM在青少年中的患病率在22-69%之间(Nydick等，1961；Moore等，1984；Biro等，1990)。在青春期中期观察到患病率峰值(Kumanov等，2007；Kilic等，2011；Mieritz等，2015)，此时性激素激增，生长和青春期发育处于新生儿期以来的最高速率(Tinggaard等，2012)。一些青春期男孩经历间歇性GM(Mieritz等，2015)。在绝大多数病例中无法检测到潜在的内分泌疾病，并且已报告可预期在6个月或更短时间内出现自发性消退(Biro等，1990；Braunstein，2007)，但也可能持续长达1-2年(Lee等，1990；Nydick等，1961)。后者与最近的一项纵向研究一致，该研究中青春期GM的中位持续时间为1.9年(Mieritz等，2015)(图1)并且因此比此前所述的更长。在一项针对普通人群中19岁丹麦男性的横断面研究中，发现2.8%的人具有持续性青春期GM (Priskorn等，2018)。其他研究报告高达10%的频率，但是，这是更特定的人群中的频率(Nydick等，1961；Akgül等，2014；Mieritz等，2017)。

　　图1青春期男性乳房发育症

　　(A)14岁；(B)15.5岁。观察到乳房增大的自发消退伴随男性化的相关进展成年人

　　成年男性中报告的GM患病率差异很大，部分原因是所采用的诊断标准不同，另一部分原因是研究人群的选择；据报道，这一比例高达36-57%，尤其是在老年人中(Nuttall，1979；Niewoehner &Nuttal，1984；Georgiadis等，1994)。尸检系列的相应数字为40-55%(Williams，1963)。虽然这些数字可能似乎高于临床经验可能表明的水平，但毫无疑问，老年男性中GM的发病率和患病率较高。大约45-50%的GM成年男性可能存在潜在病理。最常见的原因是全身性疾病、医疗、肥胖和内分泌疾病，包括睾酮(T)缺乏(Nuttall，1979；Niewoehner &Nuttal，1984；Georgiadis等，1994；Mieritz等，2017)。如果潜在原因的治疗可行，根据规模和持续时间，GM可能会在一定程度上退化。如果持续时间超过一年，则可能发生纤维化和玻璃样化(Braunstein，2007)，使得即使除去致病因子也不太可能自发消退(Nicolis等，1971；Bannayan &Hajdu，1972)。乳腺癌

　　男性乳腺癌较为罕见(终生风险为0.1%)(Yu等2015)。男性乳腺癌的危险因素是

　　Klinefelter综合征(Brinton，2011)，

　　胸部照射史，

　　乳腺癌家族史(特别是BRCA2基因突变)(Biesma等2015；Laitman等，2015)。

　　GM不会增加乳腺癌的风险(Volpe等，1999；Fentiman等，2006；Yu等，2015)。

　　声明强调了这样一个事实，即由于正常的成熟过程，GM在婴儿期和青春期是一种常见的发现，这反映出应倾向于避免对其他方面健康的男孩进行不必要的测试。另一方面，需要知晓成年GM中50%的病例与潜在病理学相关，值得进一步评估。

　　导致GM发生的确切机制尚未完全阐明，但雌激素-雄激素平衡的增加被认为起着重要作用(Mathur & Braunstein，1997；Narula &Carlson，2014)。乳腺组织含有雌激素和雄激素受体(Nichols等，1987；Sasano等，1996；Kanhai等，2000)(图2；Narula & Carlson，2014)。雌激素刺激增殖，而雄激素抑制乳腺的生长和分化。因此，尽管成年男性中循环雌激素的浓度与处于卵泡早期的成年女性相似，但男性中未出现乳腺发育。（这些患者中）可能会检测到明显的雄激素缺乏或雌激素过量，偶尔也可能存在两种性激素的正常浓度，但激素之间的比率异常，导致相对雄激素缺乏或相对雌激素过量(Rochefort & Garcia，1983)。此外，雌激素和雄激素受体的活性可能会改变激素信号，导致GM (Hellmann等，2012)。

　　图2 不同激素对乳腺组织的作用

　　雄激素受体对乳腺细胞的发育有抑制作用，而其他受体则有刺激作用。a:雄激素；AR:雄激素受体；e:雌激素；ER:雌激素受体；Pg:孕激素；PgR:孕激素受体；Prl:催乳素；IGF-1:胰岛素样生长因子-1；IGF-1R:胰岛素样生长因子-1受体。Narula & Carlson(2014)

　　雄激素作用减弱可能是原发性或继发性T缺陷的结果，但在极少数情况下，也可能是由于雄激素受体不敏感所致。雄激素的主要部分通过位于性腺、脂肪组织和乳腺组织中的芳香酶转化为雌激素(Mathur & Braunstein，1997)。促黄体生成素(LH)刺激、肥胖和酒精会增加芳香酶活性，这些都是GM (Ismail & Barth，2001)的常见原因。改变酶活性的罕见综合征，如芳香酶过量综合征（aromatase excess syndrome），也可能系统/全身地改变雌激素-雄激素平衡(Stratakis等，1998)；或局部在乳腺组织中(Sasano等，1996)发生改变，导致GM发生。

　　雌激素过量可能是由于性腺或肾上腺皮质的生成增加、外周雄激素向雌激素的转化增加或外源性雌激素给药(Narula & Carlson，2014)。雌激素对垂体分泌LH的负反馈进一步加重了雌、雄激素平衡的紊乱，进而导致继发性T缺乏。此外，雌激素会增加性激素结合球蛋白(SHBG)浓度，导致游离T (fT)浓度更低。

　　饥饿和体重大幅下降等情况也与GM有关，因为可能导致继发性T缺乏。由于生殖被认为是一种消耗能量的功能，因此根据环境条件是否有利于生殖，身体会切断下丘脑-垂体-性腺(HPG)轴的活动，以此来减少能量消耗(Jacobs，1948；Smith等，1975；Sattin等，1984)。通过这种称为“个体发育退化/ontogenic regression”的机制，所有严重的慢性疾病都可能导致GM的发生，并可能解释其在住院或康复男性中极高的患病率(Niewoehner &Nuttal，1984)。R1. 在成年GM中，应考虑潜在病理学的存在。推荐确定成年期GM的明显原因，包括使用已知与GM相关的药物，不应排除详细调查(1 ⊕⊕⊕○)。

　　GM有多种病理原因(表1);其中一些很常见，而另一些则非常罕见。图3(Mieritz等，2017)显示了在男性接受标准化检查的临床环境中检测到的病因分布(Mieritz等，2017)。发现GM潜在原因的可能性似乎随着年龄的增长而增加，在大约10%的患者中，可能存在一种以上的原因。因此，确定GM的一个明显原因，如使用药物，不应排除进行详细调查(Mieritz等，2017)。在推荐的分类中，根据主要内分泌紊乱(例如，低雄激素浓度)描述和分类了各种临床疾病，但可能分为几组。

　　表1 男性乳房发育症的病因

　　生理性和特发性

　　新生儿/婴儿期

　　青春期

　　中年或老年

　　病理性

　　药物

　　原发性睾酮缺乏(尤其是Klinefelter综合征)

　　继发性睾酮缺乏

　　甲状腺功能亢进

　　肿瘤睾丸:起源于生殖细胞(分泌型)、睾丸间质细胞或睾丸支持细胞肾上腺:分泌雄激素或雌激素的肿瘤异位产生hCG

　　肝脏原因，营养不良

　　肾脏原因

　　罕见原因睾酮生成的酶缺陷雄激素不敏感综合征真两性畸形过度的腺外芳香酶活性

　　环境污染物质 hCG，人绒毛膜促性腺激素；T，睾酮。

　　图3 男性乳房发育症的病因，

　　成年后首次出现，未滥用药物

　　Mieritz等 (2017).

　　雌二醇和雌酮，被一些药物取代，

　　导致游离雌激素增加

　　大多数睾酮和大约15%的雌二醇直接由睾丸分泌。两者都与性激素结合球蛋白结合，并在较小程度上与白蛋白结合，并且少量的每种激素以自由状态循环。游离和白蛋白结合的类固醇（“生物可利用”部分）进入性腺外组织，其中许多组织含有芳香化酶复合物，可将部分睾酮转化为雌二醇。该酶复合物还将肾上腺来源的雄烯二酮转化为雌酮，雌酮可通过17β-羟基类固醇脱氢酶的作用进一步转化为更有效的雌激素-雌二醇。来自直接腺分泌和腺外生产的生物可利用睾酮、雌二醇和雌酮进入靶组织，在那里它们与各自的受体结合并启动基因激活和转录。此外，一些睾酮通过5α-还原酶的作用转化为更有效的代谢物双氢睾酮。双氢睾酮与睾酮一样与雄激素受体结合。多种过程可以改变雌激素和雄激素的产生和作用途径，在靶组织水平上，雌激素效应增强或雄激素效应减弱，从而导致女性乳房发育症。NEJM 2007原发性T缺乏

　　原发性睾丸功能衰竭会导致T生成减少，进而引起完整垂体的H输出升高。LH浓度的增加虽然不能完全改善T缺乏，但伴随着芳香酶活性的增强，导致雌激素与雄激素的平衡增加(Foreste等 1979)。原发T缺陷的原因包括Klinefelter综合征、睾丸炎、创伤、睾丸肿瘤、化疗/放疗，以及罕见原因，如T产生的酶缺陷和46，XY DSD。继发性T缺陷

　　在这种情况下，T的产生会由于促性腺激素释放激素(GnRH)和/或LH分泌减少而减少，从而导致雄激素对乳腺组织的抑制作用减弱。继发性T缺乏的原因包括孤立的促性腺激素分泌不足性性腺功能减退(IHH)，如Kallmann综合征、其他遗传缺陷(如PROP1基因突变)、垂体瘤(包括高催乳素血症)和颅照射。阿片类药物治疗或滥用也可导致中枢诱发的T缺乏(Gudin等，2015)。高催乳素血症

　　催乳素本身不被视为直接导致GM；然而，它是通过抑制下丘脑水平的GnRH分泌来实现的，从而导致继发性性腺功能减退。尽管如此，在男性乳腺组织中也发现了催乳素受体，这也可能有助于GM(Ferreira等, 2008)。高催乳素血症的原因包括垂体瘤、导致下丘脑-垂体多巴胺能通路破坏的鞍区其他病变(所谓的“柄效应/stalkeffect”)、肾脏疾病导致的PRL清除率降低，或各种药物特别是抗精神病药物(Krause，2012；Grigg等，2017)。肾病

　　肾脏疾病可诱发性腺和下丘脑/垂体功能障碍，导致T缺乏(Handelsman & Dong，1993；Iglesias等，2012)。此外，慢性肾衰竭通常与高催乳素血症有关，是垂体紊乱、肾清除率降低的综合结果，并且可能因肾病中常用的药物(例如甲氧氯普胺、甲基多巴)而进一步加重(Hou等，1985)。肯尼迪综合症/Kennedy syndrome

　　这种罕见的(40，000名男性中有1名)综合征是由雄激素受体基因中CAG(聚谷氨酰胺)重复序列数量增加导致受体敏感性降低(X连锁脊髓和延髓肌萎缩症)(La Spada等，1992)。尽管存在表型可变性，但在经典表型中，轻度雄激素缺乏的临床体征(如GM)与高T和LH浓度同时存在，这意味着对雄激素存在部分抵抗。神经肌肉问题(肌无力、萎缩、肌束震颤)通常在40–50岁雄激素抵抗后发生(Dejager等，2002)。雄激素不敏感综合征AIS

　　此罕见综合征(1 : 20,000男性)中，雄激素受体的遗传缺陷(已报告了500多种不同突变)导致T的敏感性下降(Quigley等，1995；Gottlieb等，2012)。在完全雄激素不敏感综合征(CAIS, complete AIS)患者中，出生时表型与正常女孩相同，而部分雄激素不敏感综合征(PAIS, partial AIS)患者在出生时不同程度地表现出男性化不足、尿道下裂、睾丸下降或阴囊双裂/bifid scrotum的体征(Quigley等，1995)。GM在大多数患者的青春期发生，不会自发消退(Hellmann等，2012；Paris等，2016)。甲状腺功能亢进和减低

　　在40%或更多的甲状腺机能亢进男性中报告了GM(Ashkar等，1970；Kidd等，1979)。甲状腺激素浓度增加导致SHBG产生增加，进而增加T结合。因此，LH分泌增加，以保持fT浓度稳定；然而，这种反应有利于雄激素芳构化为雌激素，最终破坏雌激素与fT的比率(Forest等1979)。尽管如此，也提示甲状腺激素对芳香酶活性有直接的刺激作用(Kidd等1979)。甲状腺功能减退状态下也报告GM。在这种情况下，相关机制包括T浓度降低，最可能是由于甲状腺释放激素(TRH)刺激增强导致的催乳素升高(Krassas等, 2010)。睾丸间质和睾丸支持细胞肿瘤

　　睾丸间质细胞瘤是一种分泌过量T和17β-雌二醇(E2)的良性睾丸肿瘤。T在脂肪组织中进一步芳香化为E2，与T相比，E2对SHBG的亲和力较低，导致游离E2/T比值增加(Bercovici等，1981)。支持细胞肿瘤在多大程度上与GM发生相关值得怀疑。支持细胞肿瘤通常出现在Peutz–Jeghers和Carney综合征等综合征中(Kaltsas等，2000)。生殖细胞癌

　　生殖细胞肿瘤(睾丸或睾丸外)，特别是含有绒毛膜癌成分的肿瘤，可能导致GM的发生。绒毛膜癌成分分泌刺激Leydig细胞的人绒毛膜促性腺激素(hCG)。这种刺激导致T产生和芳香酶活性增加，导致E2浓度相对增加(Forest等1979)。合成代谢雄激素类固醇的滥用

　　在精英运动员以及娱乐性运动和健美运动中，合成代谢性雄激素类固醇(anabolic androgenic steroid，AAS)的使用较为频繁；AAS滥用男性的终生患病率为6.4%(Nieschlag & Vorona，2015)。在考虑这些药物的作用时，必须考虑到它们通常以很高的剂量给药，有时剂量不明，其纯度可能不清楚，并且通常会使用其他多种药物，包括生长激素、糖皮质激素和hCG。此外，15%的营养补充剂含有禁用的AAS，未在补充剂标签上声明(Geyer等，2014)。一些雄激素(如T和雄烯二酮)被芳构化，而其他[二氢睾酮(DHT)和许多合成雄激素]不能芳构化。GM是AAS滥用的一种非常常见的不良作用，尤其是对于芳香化的雄激素(Nieschlag& Vorona，2015；Christou等，2017)。此外，大多数AAS治疗方案包括在高剂量AAS周期后注射hCG，以取代HPG轴抑制并重新开始T产生。但是，由于芳香酶活性增加，这可能导致或加重GM。大-麻类/Cannabis

　　在一些研究中，大-麻滥用与GM有关。其机制可能包括高催乳素血症和中枢性诱发的性腺功能减退(Mendelson等1974；Olusi，1980；Mieritz等，2017)。另一个机制可能是E2和大-麻素的化学结构之间的相似性，大-麻素是大-麻制品的主要活性成分(Harmon & Aliapoulios，1972)。无意接触雌激素

　　偶然情况下，偶然摄入口服避孕药可能会出现GM。有报道，在成年男性中，在通过阴道途径使用雌激素替代治疗的女性性交过程中可能发生无意的雌激素暴露(DiRaimondo等，1980)。还应考虑雌激素样化学品或植物雌激素的环境暴露(Henley等，2007)。然而，大豆蛋白尽管含有高浓度的植物雌激素，但尚未证明会引起GM (Giampietro等，2004)。肥胖

　　肥胖是一种与主要为继发性的T缺乏有关的疾病(Matsumoto & Bremner，2011；Boddi等，2014)，而雄激素的芳构化主要发生在脂肪组织中；因此，肥胖男性的雌激素与雄激素比值增加(Mathur & Braunstein，1997)。肥胖男性局部脂肪沉积过多可能会使临床表现恶化。肝疾病

　　GM常见于肝硬化患者(Cavanaugh等，1990；Maruyama等，1991)。可能涉及几个机制；SHBG浓度增加导致fT降低T向雌激素的肝芳构化增加以及使用具有抗雄激素作用的肝硬化药物(如螺内酯)(Olivo等，1975；Maruyama等，1991)。酗酒

　　慢性酒精滥用与原发性T缺乏和GM有关，此作用独立于肝脏受累；乙醇被认为是“Leydig细胞毒素”(Castilla-García等，1987)。酒精性肝病的可能发展进一步加重了临床表现。药物诱导的GM

　　已有多种药物与GM有关。通常，报道很少，并且报告使用不同的定义和方法来诊断GM (Nuttall等，2015)。此外，通常不清楚是疾病本身、与疾病相关的个体发生退化，还是给定药物的不良作用导致了GM。一些药物倾向于GM风险，如具有雌激素性质、增强雌激素产生或阻碍雄激素生物合成、作用或代谢的药物(如用于良性前列腺增生的a-还原酶抑制剂或用于前列腺癌的GnRH激动剂)(表2)。对于螺内酯等其他药物，虽然与GM的关联很强，但其作用机制尚不清楚(Chapman等，2007)。最近的一项系统综述按证据水平将可能导致GM的药物分为四类。A:已证明因果作用；B:极有可能；和C和D:无法建立显著关联(Krause，2012)。表2中汇总了这一分类。

　　表2 与男性乳房发育症相关的药物

　　根据证据水平确定GM中的因果关系。a:已证明的因果作用；b:极有可能的角色；和C:无法确定显著关联(包括原始出版物的C类和D类)。

　　Krause (2012)ACE，血管紧张素转换酶；GH，生长激素；HAART，高效抗逆转录病毒疗法；hCG，人绒毛膜促性腺激素。

　　再喂养综合征

　　在饥饿或重大疾病期间，逐渐发展为继发性T缺乏。然而，由于保留了肾上腺前体，雌激素浓度保持相对稳定。恢复健康饮食导致HPG轴的重新激活，其方式类似于青春期(Sattin等，1984)。肾上腺肿瘤

　　肾上腺肿瘤，主要是癌(极为罕见，每百万人中有0.5-2.0人)，可同时分泌雌激素和大量肾上腺雄激素，这些物质可芳香化为雌激素。在这种情况下，GM通常发病较晚且进展迅速(LaFemina & Brennan，2012)。前列腺癌的雄激素剥夺治疗

　　由于前列腺癌是一种雄激素依赖型肿瘤，治疗策略通常包括药物去势(GnRH激动剂)、中断雄激素产生或作用的药物(抗雄激素类)，偶尔行双侧睾丸切除术。因此，GM在接受晚期前列腺癌治疗的男性中很常见(Alesini等，2013)。

　　即使存在明显的可改变原因，排除成人中与GM相关的病理疾病实体的推荐也高度重视检测GM的危及生命的器质性原因，如肿瘤形成。

　　CK补充：

　　R2. 建议排除脂肪增多症、明显乳腺癌或睾丸癌的初步筛查可由全科医生或其他非专科医生进行(2 ⊕○○○)。

　　R3. 在那些需要进行全面诊断检查的情况下，推荐应由专科医生进行(1 ⊕○○○)。

　　R4. 推荐病史应包括关于GM发病和持续时间、性发育和性功能以及与GM有关的药物服用或滥用的信息(1 ⊕⊕⊕○)。

　　图4 给出了一个GM诊断方法的建议流程。仅应对成人发病GM的患者进行全面诊断检查，前提是其未接受雄激素消融治疗(AAT)或正在滥用AAS。AAT或使用AAS不排除其他潜在的病理，但会使激素总体评估几乎不可能(Nieschlag & Vorona，2015)。因此，排除睾丸肿瘤可能就足够了。

　　图4 表现为乳腺发育的成年男性的

　　临床和生化检查

　　AAS:促合成代谢雄激素类固醇；ALP:碱性磷酸酶；ALT:丙氨酸转氨酶；E2:雌二醇；IGF-1:胰岛素样生长因子-1，LH:促黄体生成素；SHBG:性激素结合球蛋白；t:睾酮；T3:三碘甲腺原氨酸；T4:甲状腺素；TSH:促甲状腺激素。Mieritz等 (2017)

　　初步评估的主要目标应是确认可触及腺体组织的存在，并通过触诊排除恶性乳腺肿瘤或睾丸肿瘤的嫌疑。务必要获得详细的病史，重点是GM的发病和持续时间以及既往发生情况。青春期的持续性或一种新的快速发展的疾病可能需要进一步检查。男性病史应包括隐睾、青春期开始、生育力状态和T缺陷症状(包括性功能)等信息。药物治疗可能导致GM(表2)。因此，还应注意关于一般疾病、药物使用(处方药和非处方药)、AAS使用、酒精、大-麻和药物滥用(如吗啡和吗啡样物质)的信息(Braunstein，2007)。

　　青春期GM在多大程度上需要诊断性检查存在争议；通常，可以限于体格检查(Mieritz等，2017)。GM的初步筛查可由全科医生或其他非专科医生(取决于当地的卫生系统)进行，以排除明显存在的乳腺癌或睾丸癌，如疑似这种情况下，患者需要直接转诊至乳腺外科医生或泌尿科医生。GM的检查应由专家进行。

　　表3 男性男性乳房发育症诊断方法的建议

　　δ4-A，δ4-雄烯二酮；DHEA-S，硫酸脱氢表雄酮；E2，17β-雌二醇；FSH，卵泡刺激素；hCG，人绒毛膜促性腺激素；LH，促黄体生成素；PCR，聚合酶链式反应；SHBG，性激素结合球蛋白；SGOT，血清谷草转氨酶；SGPT，血清谷丙转氨酶；T，睾酮；TSH，促甲状腺激素。a当基本调查未揭示GM的原因时需要。

　　本文策略强调，GM的初步评估可由全科医生进行，全科医生应接受充分培训，以区分或识别少数需要专科医生进一步评估的病例。推荐

　　R5. 推荐体格检查应检查有无男性化不足或全身性疾病的征象(1 ⊕⊕⊕⊕)。证据

　　体格检查包括人体测量(如身高、体重、体重指数、腰围、腰臀比)以量化肥胖。评估身体比例(指间距和上下部量)以记录可能存在的类无睾症，此类多与年轻患者相关。还应描述男性化不足的体征(面部和身体毛发模式，肌肉质量损失)。体格检查还包括触诊甲状腺，识别甲状腺功能亢进或减退、肝功能或肾功能衰竭以及库欣病的体征。评论

　　一般体格检查可提示GM的潜在原因。通常，不止一个原因可以促进GM的发展。例如，肥胖通常与性腺机能减退有关(Boddi等，2014)，其可使肥胖相关的假性GM恶化。因此，应通过具体的诊断检查(见下文)确认临床怀疑。推荐R6. 推荐乳腺检查应确认是否有可触及的腺体组织存在，以鉴别GM与乳房脂肪沉积/lipomastia(假性男性乳房发育症/pseudo-gynecomastia)并排除恶性乳腺肿瘤的嫌疑(1 ⊕⊕⊕⊕)。

　　证据

　　乳腺检查有两个主要目的:a)区分真GM和假GM，b)排除乳腺癌。

　　在患者坐位或卧位时进行初始检查和检查。乳房触诊是通过检查者的拇指和食指挤压乳房来进行的(图5)。目的是找到区分腺体外部界限的边缘，以评估其尺寸。检查时患者应处于仰卧位，双手枕于头下，便于触诊腋窝区域(Braunstein, 2007；De Barros & Sampaio，2012)。乳腺癌通常感觉像一个非压痛性单侧硬肿块，主要位于乳晕区外，偶尔伴有皮肤变化(橘皮样、溃疡)、乳头回缩或出血以及可能的腋窝淋巴结病。癌症体征应提示进一步检查。乳房触痛是近期激素刺激的表现。GM大小的评估基于Tanner描述的五个乳腺阶段:1期对应于正常男性乳腺，而5期代表成年女性的成熟乳腺(Marshall & Tanner，1969)。应记录腺体的位置、大小、溢乳(在GM患者中罕见)，以及该疾病是单侧还是双侧(图1和6)。

　　图5乳腺触诊的技术和判断

　　NEJM 2007

　　图6一例75岁男性老年男性乳房发育症。

　　服用度他雄胺/dutasteride治疗良性前列腺肥大后不久出现乳房增大。

　　评论

　　在肥胖的男性中，有时可能难以区分腺组织和脂肪组织(假性GM)。腺组织通常是双侧的，质软、有弹性的或硬的组织块，有时是压痛的，并且在大多数情况下同心地位于乳晕下方(Braunstein，2007)。在接受GM治疗2-3年以上的男性中，如果存在已形成的纤维化，则可能难以检测出是否存在真正的GM。在青春期，GM常伴有乳腺组织压痛。推荐R7. 推荐体格检查应包括生殖器检查，以排除可触及的睾丸肿瘤并检测睾丸萎缩(1 ⊕⊕⊕⊕)。

　　R8. 推荐借助睾丸超声进行生殖器检查，因为通过触诊检测睾丸肿瘤的灵敏度较低(1 ⊕⊕○○)。证据

　　生殖器检查包括评估阴毛、阴茎大小、阴囊发育、睾丸大小、均质性和表面情概况。睾丸体积可通过使用Prader睾丸计和阴囊超声扫描进行评估。睾丸触诊可发现存在异常区域，应通过超声扫描进行确认(Carmignani等，2003；Avci等，2008)。评论

　　睾丸肿瘤，无论是良性还是恶性，大多数体积较小，因此在转诊时可能无法触及，这一事实使得GM应常规进行睾丸超声检查(Lotti & Maggi，2015)。

　　关于体格检查(包括乳腺和生殖器)的推荐高度重视彻底寻找与GM相关的病理实体体征，尤其是肿瘤。

　　在得出结论之前，定义一套评估指标可能是减少持续时间和成本的有效方法。R9. 建议一系列评估可能包括T、E2、SHBG、LH、FSH、TSH、催乳素、hCG、AFP以及肝肾功能检查(2 ⊕⊕○○)。证据

　　基础激素评估包括T、E2、SHBG、LH、FSH、TSH、催乳素以及睾丸癌或性腺外癌的肿瘤标志物(hCG和AFP)。如果怀疑为库欣病、肝功能或肾功能衰竭，应进行相应的实验室检查。

　　促性腺激素浓度升高联合低T浓度提示原发性T缺乏。存在正常T伴LH浓度高(代偿T缺乏，图7)也可能因LH对芳香酶的刺激作用而导致GM(Forest等，1979)。在睾丸或异位hCG产生的情况下，T浓度通常为正常高值，LH和FSH浓度受到抑制。图7 在患有原发性(红色)、继发性(绿色)、混合型(红色/绿色)睾酮缺乏症、以及Klinefelter综合征(蓝色)的男性中，总睾酮(tT)与根据促黄体生成素(LH)计算的游离睾酮(cfT/ calculated free testosterone)的比值。95%的健康丹麦成年男性位于黑线的左侧。

　　Mieritz等。(2017)。评论

　　由于SHBG浓度的变化，总T浓度低并不总是表示T缺乏。因此，除总T外，还应对SHBG进行测量，在不明确的情况下，应对fT(游离睾酮)进行评估(Wu等，2010)。目前在男性中进行的fT和E2免疫测定仍缺乏所需的准确性，应谨慎解读结果(Morales等，2012；Handelsman等，2014)。，fT优选应通过包括平衡透析的测定法直接测量，或者使用可用的精确公式之一间接计算(Bhasin等，2018)。关于E2测定，液相色谱-串联质谱(LC-MS/MS)法更准确，应优先于目前可用的免疫测定法(Huhtaniemi等，2012)。此外，仅根据单个激素是否在参考范围内，有时可能不足以得出激素紊乱的结论。例如，E2可能为正常高值，而T可能为正常低值，但E2-T比值升高。参考水平以人群为基础，没有明确的生物学阈值；如果对激素水平的评估仅仅基于它们是否“在”实验室参考范围之外，可能会忽略轻微但相关的变化。因此，应格外小心，这就是为什么建议进行广泛筛查，包括对其他器官系统的筛查，以提高诊断敏感性。对男性乳房发育症诊断方法的建议列于表3。CK补充：关于男性乳房发育内分泌激素判断途径

　　对血清激素水平的解释和

　　对男性乳房发育症患者进一步评估的建议

　　如果血清总睾酮水平较低，则应检测游离或生物可利用睾酮，或者应使用质量作用定律计算游离睾酮的量。诊断以黑体字显示。TSH表示促甲状腺激素，hCG表示人绒毛膜促性腺激素。NEJM 2007R10. 在临床检查不明确的情况下，建议乳腺成像可能提供帮助(2 ⊕⊕○○)。

　　R11.如果临床表现怀疑为恶性病变，建议应进行芯针活检（core needle biopsy）(2 ⊕⊕○○)。

　　证据

　　在绝大多数病例中，GM的临床表现具有信息性，无需进行成像(Chau等，2016)。然而，对于乳腺检查和与乳房脂肪沉积（lipomastia）的区分可能比较困难的肥胖男性或纤维化/玻璃样化的病例，影像学检查可能提供有价值的帮助。乳腺摄影已被证明是检测恶性肿瘤最敏感、最特异的超声技术，而超声更方便(Mu?oz Carrasco等，2010)。评论

　　如果临床表现怀疑为恶性病变，诊断方法应选择直接进行针芯活检(Hines等，2007)。

　　关于激素评估的推荐高度重视识别在明显内分泌紊乱情况下出现GM的男性，而关于乳腺成像的推荐，高度重视避免可能延迟获得可疑病变组织学诊断的非必要成像检查。

　　如果可能，应治疗任何潜在的病理(例如，在T缺乏的情况下进行T替代，以及治疗甲状腺功能亢进或高催乳素血症)。T治疗仅在经证实的T缺乏患者中有效，因为在正常性腺激素男性中，由于增强了向E2的芳构化，它可能使GM恶化(Forest等，1979；Wu等，1996)。如果怀疑是某种药物引起的，则应更换或停用药物(如可能)。如滥用AAS（同化性雄激素类固醇/ anabolic androgenic steroid）的情况下，应鼓励停用。推荐R12. 推荐在治疗潜在病理或停止服用/滥用与GM相关的药物后密切观察 (1 ⊕⊕○○)。证据

　　在青春期GM或成年期GM的体格和激素检查结果为阴性的情况下，这种情况很有可能会自然消失，尤其是在近期发病的情况下(Nydick等，1961；李，1975；Biro等，1990；Mieritz等，2017)。评论

　　在青春期前年龄的男孩中应特别注意GM，这是一种罕见的发现，正常的激素波动无法预测，需要进行全面评估以排除潜在的病理(Einav-Bachar等，2004)。推荐R13. 推荐试验性治疗应只提供给已证实睾酮缺乏男性(1 ⊕⊕⊕○)。

　　R14. 不推荐在一般GM治疗中使用选择性雌激素受体调节剂(SERMs)、芳香酶抑制剂(AIs)或非芳香化雄激素(1 ⊕⊕○○)。证据

　　在明显T缺乏的情况下，据报告T替代可改善GM (Dobs等，1999);然而，在正常性腺功能男性中情况并非如此，据报道，由于过量的T芳构化为E2，导致GM恶化甚至产生GM(Wu等，1996)。据报道，使用非芳香化雄激素(如DHT)的经皮治疗对少数患者也有效(Kuhn等，1983；埃伯勒等，1986；Benveniste等，2001)。

　　考虑到SERMs对乳腺组织的抑制作用，已经在特发性GM的治疗中测试了SERMs，例如他莫昔芬、雷洛昔芬和克罗米芬柠檬酸盐或AIs(Lawrence等，2004)。

　　他莫昔芬是研究最多的SERM。已用于青春期的GM，绝大多数男孩(90%)有部分应答，但< 10%有完全应答(Derman等，2003)。同样，在成年GM患者中，据报告他莫昔芬可使压痛和乳房缩小，但没有患者出现完全缓解(Khan等，2004；James等，2012)。如果未表现出病理性原因且仍有疼痛，则应进行进一步的诊断检查，并排除其他诊断(如血肿或感染)，而不是使用SERMs进行治疗。

　　在芳香酶活性本身升高的罕见病例中(可通过雌激素浓度升高来识别)，可考虑将AIs（芳香化酶抑制剂）治疗作为手术治疗的替代治疗(Braunstein，1999)。然而，关于其疗效的证据很少，必须考虑AIs对骨代谢的长期不良影响(Plourde等，2004；Riepe等，2004；Mauras等，2009)。评论

　　随机对照试验(RCT)提供的关于使用SERMs和DHT治疗特发性GM的信息有限。DHT尚未在RCT中进行过检验。在GM治疗中仅RCT(包括SERMs)未证明有任何获益(McDermott等，1990)。根据这些结果，使用SERMs治疗GM是不合理的，他莫昔芬作为例外，因为对于新近发病的疼痛性GM病例，无论反应的程度如何，他莫昔芬都能迅速缓解疼痛。相反，有大量证据支持在接受AAT（androgen ablation therapy,雄激素消融治疗/雄激素剥夺治疗）治疗的前列腺癌患者中使用SERMs或AIs（芳香化酶抑制剂）预防GM(Boccardo，2005；Dobs & Darkes，2005)。另一种方式是低剂量预防性放射治疗(PRT/prophylactic radiotherapy) (Dicker，2003)，虽然效率较低，但更实用，因为仅需要较少的短期应用。

　　关于安全性问题，PRT与局部皮疹/刺激和乏力有关，而SERMs(特别是他莫昔芬)与便秘/腹泻和瘙痒有关。所有这些不良反应均为轻度，可自行消退。两种疗法均未报告长期后遗症(如继发性恶性肿瘤、前列腺癌复发)(Perdonà等，2005)。推荐R15. 建议仅对具有长期持续GM、未自发消退或在药物治疗后未消退的患者进行手术治疗。手术的范围和类型取决于乳房增大的程度和脂肪组织的量(2 ⊕⊕○○)。证据

　　只有一小部分GM患者需要手术治疗。绝大多数患者将经历自发性消退，或将接受缓解潜在病理的特定治疗。经典的手术方法是保留乳头的皮下乳房切除术(Letterman & Schurter，1976；韦伯斯特，1980)。然而，抽吸式脂肪切除术已被证明有助于使边缘变小，可将其单独用于轻度GM (Sarkar等，2014)。重要的是要保留乳晕下的组织button以保持足够的血液供应并防止乳头回缩(Boljanovic等，2003)。在重度GM中，皮肤切除常需联合乳头-乳晕复合体移位术。最常见的手术并发症是乳头麻木和乳晕与胸肌粘连(Rahmani等，2011)。评论

　　任何手术治疗之前，应允许一段时间的观察。临床实践可能根据局部地区流程和法规而有所不同(例如，在丹麦，除非GM在基础病理学治疗后已持续至少一年或在未检测到任何病理学的情况下已持续至少一年，否则公立医院通常不会提供成人发病GM的手术治疗)。对于青春期GM，建议手术前的观察期可延长至两年(Bannayan & Hajdu，1972；Mieritz等，2017)。

　　持续性GM可能会产生显著的心理后果。现有文献表明，GM与抑郁、焦虑、低自尊和身体形象问题有关，这些问题可能导致患者出现适应不良的应对机制，如胸部包裹、肩膀下垂、行走时双臂交叉，最终会限制身体和社会活动(Ordaz & Thompson，2015)。应当指出，大部分相关数据涉及青少年，其他人群比例较低(Kinsella等，2012)。在此类GM病例中，如果疾病导致相当大的美容和心理困扰，则应进行手术治疗(Mathur & Braunstein，1997；Kasielska &Antoszewski，2011；Rew等，2015)。更早的研究表明，当手术与心理治疗相结合时，术后心理适应会更好(Schonfeld，1962);然而，缺乏近期的数据是。

　　关于GM药物管理的推荐反映出倾向于避免缺乏大量证据的经验性治疗。相反，提倡在有害因素清除和/或潜在病理纠正后的密切观察等待，同时高度重视对明确证实的T（睾酮）缺乏患者的保留T替代治疗。关于手术治疗的推荐意见强调，这是存在持续性青春期GM的首选治疗方法，特别是当与显著的心理困扰相关时，或当诱发因素的纠正后在足够长的监测期(通常超过一年)未能导致GM缓解时。

　　在大多数病例中，GM是一种与男性青少年良性激素成熟过程相关的常见疾病。相对而言，老年GM更常与潜在的病理状况相关。对GM的评估应着眼于检测此类疾病或服用/滥用加重药物，以及排除非常罕见的男性乳腺癌。评估的基础是全面的病史和体格检查，包括乳房和生殖器检查(由睾丸超声支持)。实验室检查可能揭示潜在的系统性疾病，但乳腺成像的作用仍有争议:在任何临床可疑乳腺病变中应进行芯针活检。在排除或治疗潜在病理病因或GM相关的物质给药/滥用后，密切等待和安抚是合理的选择。药物(包括SERMS、AIs或DHT)使用仍缺乏实质性证据来推荐其广泛使用，而手术治疗仍是长期GM患者的治疗选择。

　　全文约14000字

　　陈康 2022-05-19

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