独家原创 ｜ 李德海教授：拟天然产物化学进化研究进展

　　转自：药学进展

　　李德海

　　教授，博导。入选教育部“长江学者”青年专家和“新世纪优秀人才支持计划”、入选青岛海洋科学与技术试点国家实验室“鳌山人才”优秀青年学者、山东省“泰山学者青年专家”，山东省“自然科学杰出青年基金”获得者。主要从事海洋天然药物化学研究，致力于从海洋微生物中发现具有潜在药用价值的活性成分。近年来主持国家自然科学基金等10余个项目；发表SCI收录论文130余篇，已授权专利10项。兼任MarDrugs，CurrOrgChem，LettOrgChem等期刊编辑。

　　拟天然产物化学进化研究进展?PPS

　　吴广畏 1, 2 ，高华 1 ，王莹 1 ，崔格 1 ，李姝漩 1 ，吕锐 1 ，李德海 2*

　　（1. 南京林业大学化学工程学院，江苏 南京 210037；2. 中国海洋大学医药学院，山东 青岛 266100）

　　[ 摘要 ] 天然产物片段、生物合成中间体或化学性质活泼的天然产物是药物研发的重要资源。天然产物片段之间通过化学、非酶促或酶促等偶联反应组合产生骨架新颖、结构多样的拟天然产物，是天然产物人工化学进化的有效策略。这些拟天然产物可能具有片段不具备 的新生物功能。拟天然产物策略产生的实体分子与上市的小分子药物、类药性分子化学空间重叠性高，更接近 Lipinski 规则，是药物发现的重要补充。综述阐明了近年拟天然产物化学进化策略在新颖分子创制及其新颖生物功能方面的进展。

　　天然产物是发现药物先导化合物的重要资源，包括农业上的新型植物生长调节剂芸苔素内酯和赤霉素、农用抗生素井冈霉素和阿维菌素等；畜牧业上真菌来源抗生素截短侧耳素及其衍生物以及 70% 的人类抗感染药物如棘白菌素等均来自天然产物。特别是因青蒿素、阿维菌素、辣椒素等“诺贝尔奖” 分子的贡献，国内外重燃对天然产物挖掘利用的兴趣，说明天然产物及其衍生物在推动人类社会发展 中仍然扮演举足轻重的角色且具有巨大潜力。

　　天然产物极大推动了药物发现，据统计 50% 以上的药物分子与天然产物关联密切，或提供药效团，或提供模板分子，或受此启发获得灵感。不容忽视的是天然产物直接成药性逐渐下降。导向性应 用天然产物（中间体）已经成为科研工作者以及制药企业重要延伸方向，其中创制结构多样化是充分发挥天然产物潜力的重要组成，也是获得药物实体先导的基础。围绕天然产物（中间体）结构多样化的策略多有报道，包括结构多样性导向的合成 （diversity-oriented synthesis，DOS）[1]、复杂性到多样性（complexity to diversity，CtD）[2]、生物功能导向的合成（biology-oriented synthesis，BIOS）[3]、功能导向的合成（function-oriented synthesis，FOS）以及最近中科院昆明植物所普诺·白玛丹增团队提出的药效团导向的半合成（pharmacophore-oriented semisynthesis，POSS）等策略 [4]，这些方法从不同角度对天然产物结构进行了化学演化，发现包括抗新型冠状病毒感染的分子等在内的多个先导化合物。

　　近年 Herbert Waldmann 提出了“拟天然产物” （pseudo-natural product，PNP）化学进化策略（见 图 1），其核心是利用不同天然产物中存在的片段 （fragments）进行组合获得 PNP 的结构 [5-7]。这些结构可通过化学合成、非酶催化或酶催化获得，为创制新药提供了尚未探索的分子宝藏。更为重要的是 PNP 化学空间与美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准的小分子药物化学空间重叠性高，可能具有更好的成药基础，因此近年来得到了较为广泛的关注。PNP 的设计原则主要包括 [8]：1）尽可能形成新的手性中心。手性是许多药物发挥活性的重要基础，天然片段之间通过复杂的组合形成新的三维骨架，包括新手性形成等。2）尽可能有杂原子参与。氮原子、氧原子等杂原子在天然产物和药物分子中的占比非常重要，杂原子的参与有利于获得成药性。3）具有不同生物功能的天然产物片段之间的组合有助于获得新活性的 PNP 骨架。4）生物合成上迥异的片段之间组合有助于发现新颖活性（片段不具有的）。原因在于这些片段通过不同的酶合成，具有不同的结构特征，有利于与不同的蛋白结合，从而能发挥新颖生物功能。本文将从化学合成驱动、非酶催化驱动、酶催化驱动等方法组合天然产物片段，形成 PNP 的视角概述其发展进程。

　　1

　　化学合成驱动的拟天然产物

　　目前化学合成驱动是制备 PNP 的主要方法。Herbert Waldmann 在该领域建树颇丰。PNP 既可通过从头组合（de novo combination）合成，也可直接通过天然片段组合偶联获得。从头组合涉及单个或多个天然产物片段的化学构建，最终获得预设的 PNP 结构。直接组合方法中天然片段不需要构建，直接通过化学反应将片段组合成预设的 PNP。除了纯天然片段或天然产物中含有的片段，从合成产物 （药物）提取的片段与天然产物片段化学偶联生成 PNP 的策略有力地扩充了 PNP 化学进化策略适用范围，从而获取成药性更高的 PNP 类群 [9]。

　　2019 年，Herbert Waldmann 课题组 [9] 首次阐述 PNP 进化策略，并进行了初步验证。色烷（chromane）和苯并吡喃（chromene）片段存在于许多天然产物中，并赋予了这些天然产物多样的生物活性，如结构中有色烷片段的儿茶酸和 bitucarpin A 分别具有抗肿瘤和抗细菌活性。同时，天然片段四氢嘧啶酮（tetrahydropyrimidinone，THPM）是许多抗生素的母核，如抗生素 TAN-1057A/B 等。Herbert Waldmann 课题组基于从头化学合成法获得了 45 个由色烷（苯并吡喃）片段和四氢嘧啶酮片段偶联的 chromopynones 化合物（见图 2 和 3），其代表了一类新的化学结构，该结构类群从生物合成角度很难获得。这些产物所覆盖的化学空间有别于天然产物以及其他合成策略所获得的产物，接近已批准的上市药物，且主要参数符合里宾斯基五规则（Lipinski’s “Rule of Five”，Lipinski-Ro5）。

　　Schneidewind 等 [10] 利用吲哚和托品烷（tropane） 为起始片段从头组合，通过非对映选择性 1，3-偶极环加成反应合成了吲哚托品烷（indotropanes） PNP，其中化合物 myokinasib 为尚未报道过的新化学类型（见图 4）。它可以损害细胞质分裂、诱导多核细胞的形成以及选择性抑制肌球蛋白轻链激酶 1（myosin light chain kinase1，MLCK1）的活性， 从而降低应力纤维上磷酸化肌球蛋白Ⅱ轻链的丰度，有望成为用于研究 MLCK1 介导的细胞进程的独特分子工具 [10]。

　　吲哚和吗吩烷生物碱是重要活性片段来源。Herbert Waldmann 课题组 [11] 设计、合成了由吲哚和吗吩烷生物碱组合的 indomorphan 类 PNPs（见图 5A），与常规合成方法获得的产物相比，indomorphans PNPs 具有更高度的三维立体特征，进一步地利用 Lipinski-Ro5 进行分析发现，61% 的 indomorphans PNPs 位于类药（drug-like）区域，提示这些 PNPs 是药物发现的理想合集。同时，生物活性测试发现这些 PNPs 是一类结构新颖的糖摄入抑制剂（活性达纳摩尔级）， 且仅当吲哚和吗吩烷生物碱偶联之后才会发挥强效的抑制活性，单个片段并未表现出显著的生物活性 （见图 5B）。其中化合物 (±)-glupin 拆分后的单体活性存在显著差异，(+)-glupin 活性更佳。(+)-Glupin 可选择性靶向抑制葡萄糖转运蛋白 1（glucose transporter 1，GLUT1）和 3（GLUT3）活性，从而强效抑制肿瘤细胞的生长 [12]（见图 5B）。

　　很多天然活性生物碱中含有四氢喹啉 （tetrahydroquinoline）和四氢吡咯（pyrrolidine） 等含氮片段，如可卡因（cocaine），communesin B 和 virantmycin。Liu 等 [12] 基于这两大类天然片段，设计了 8 种连接方式（见图 6），共合成了 155 个 结构丰富多样的吡咯喹啉（pyrroquinoline，PQ） PNPs。除了连接方式多样外，立体化学重排、不同的饱和度等化学因素丰富了结构多样性。在合成这类结构中，作者还发现了 1 个氧化环加成形成喹啉盐（quinolinium salts）的新方法。研究显示，四氢喹啉和四氢吡咯片段形成的不同结构骨架类型具有不同的生物活性。

　　苯二氮?（benzodiazepine）和异吲哚啉酮（isoindolinone）结构单元存在于许多药物分子和天然产物中，不仅是重要的活性母核，而且二者参与多样的天然产物形成，如安曲霉素（anthramycin），sclerotigenin，pestalachloride A，lennoxamine 等（见 图 7A）。由于这 2 个片段富含杂原子，获得的新结构可能具有很好的生物活性，如合成的苯二氮?异吲哚啉酮类 PNP MMV000917 可以干扰疟疾寄生虫的离子平衡。Yuan 等 [13] 利用可回收的介孔二氧化硅纳米粒子（mesoporous silica nanoparticles， MSNs）催化从头合成了 21 个四环的苯二氮?-异吲哚啉酮类 PNPs（见图 7B），实验发现 MSNs 能够催化多组分反应，收率在 55% ~ 91%，其中部分化合物达到了克级制备，且反应过程中无需金属，故能耗低，节能环保，与此同时 MSNs 也可以回收再利用。

　　Brosowsky 等 [14] 以天然产物 thailandepsin B 为母核并引入不同的活性弹头，设计合成出一系列thailandepsin B PNPs。其中一些产物表现出强效、选择性的组蛋白去乙酰化酶（histone deacetylase， HDAC）抑制活性。

　　Burhop 等 [15] 提出天然产物片段可以通过非生物合成过程中的转化组合形成新颖的 PNP。皮克特 - 施彭格勒（Pictet-Spengler，PS）反应在多环生物碱合成中是重要的转化步骤。类似的 oxa-PS 反应被使用在复杂吲哚生物碱合成过程中。作者创新性地使用 isomeric-oxa-Pictet-Spengler (iso-oxa-PS) 反应，将2- 羟乙基吲哚（2-hydroxyethyl indoles）和来源于灰黄霉素（griseofulvin）等天然产物中含有羰基的片段产物组装起来，得到 indofulvins PNP 库（见图 8）。化学信息学分析表明，indofulvins 结合了已上市药物、类药和天然产物的优良特性。生物活性评价显示，indofulvins 能够调控线粒体功能而抑制自噬现象，提示 indofulvins 是一类尚未报道过的、具有新化学类型的自噬抑制剂。

　　Davies 等 [16] 利用吲哚和四氢吡啶片段以单键的形式偶联，产生了一类自然界中不存在的 apoxidoles PNPs（见图 9）。生物活性评价发现 apoxidoles 是一类新的吲哚胺 2，3-双加氧酶 1（indoleamine 2，3-dioxygenase 1，IDO1）Ⅳ型抑制剂，该类抑制剂是目前的研究热点。晶体结构分析发现， apoxidoles 能选择性靶向载脂蛋白 -IDO1，阻止血红素结合，引起独特的氨基酸定位。

　　天然产物二聚化能够有效地扩展化学空间，且很多研究发现二聚化产物活性比单体活性更强，因此天然产物的聚合是化学进化的重要手段。Niggemeyer 等 [17] 利用天然产物金鸡纳生物碱，先通过反应将其奎宁环上的双键转化为醛，后通过高效、立体选择性一锅法合成对称和非对称的含有 20 元环金鸡纳生物碱片段的拟天然生物碱二聚体（见图 10）。这些合成的 20 元环二聚化产物包括 18 个手性中心和 1 个额外的天然产物片段。对产物进行进一步的官能化后，衍生获得了 163 个大环 PNPs。其中化合物 tantalosin-I 显著诱导微管相关蛋白 1 轻链 3（microtubule-associated protein 1 light chain 3， LC3）蛋白的脂化过程，该化合物用于研究 LC3 辅助的过程非常有价值。

　　Herbert Waldmann 课题组[18] 对灰黄霉素 （griseofulvin）和苯并二氢吡喃酮（chromanone） 中的片段进行组合偶联，获得一系列拟天然聚酮化合物（见图 11）。生物活性以及化学信息学分析发现化合物 grismonone 具有最强的生物活性，其可以显著抑制 Hedgehog 信号通路，其作用靶标为 Smoothened（SMO）蛋白。Grismonone 代表了新的抑制 SMO 化学类型，构效研究发现单独的 2 个片段并不能抑制 Hedgehog 信号通路，提示片段融合产生了片段所不具备的新生物功能。

　　Zhu 等 [19] 基于断马钱子苷（secologanin）通过一系列温和的化学反应，包括一步对映选择转化环外的 C8 位、C8/C11 位、C8/C9/C10 位，以及化学酶法参与的环内 C2/C6 的亲核修饰，合成了一系列 PNPs。合成过程中涉及和利用了断马钱子苷中所有可能的反应位点。活性筛选发现，合成所得的化合物 vb 具有抗疟疾活性，而化合物 IIf 具有高效的神经保护功能（见图 12）。

　　Alonso等[20]在PNP合成片段方面进行了拓展。作者依次通过分子内的乌吉（Ugi）反应和皮克特施彭格勒反应，将合成药物片段和天然甾体偶联成多环的骨架产物（见图 13），产物分布在不同的化学空间。

　　2

　　非酶催化驱动的拟天然产物

　　随着对天然产物生物合成的不断深入认识，越来越多的证据显示许多复杂天然产物形成过程经常涉及非酶催化反应 [21-22]。有趣的是，一些复杂天然产物是由若干天然片段经非酶催化偶联组合形成，这些产物及其非酶催化反应利用生物信息学技术手段难以预测，因此挖掘并利用这些片段和非酶催化反应具有潜在的药源价值，也能揭示天然产物化学进化的过程和生态功能，为 PNP 结构设计提供了宝贵资源。

　　例如，顾谦群、李德海课题组从 1 株南极深海来源真菌 Penicillium crustosum PRB-2 中分离到新骨架化合物 penilactones A 和 B，推测其可能是由 clavatol 等天然片段经非酶催化的迈克尔加成反应偶联生成 [23]。德国马尔堡大学 Li Shuming 课题组验证 penilactone A 是由 3 个片段经过非酶催化的 1，4-迈克尔加成反应（1，4-Michael addition）产生，其中 clavatol 片段存在 ortho-quinone methide（o-QM）等 价物 [24]。QMs 广泛存在于自然界中，参与了许多天然活性物质的生物合成，是重要的药效基团，也是设计 PNP 的理想天然片段。

　　受 penilactones 启发，笔者课题组利用 clavatol 的 o-QM 过渡中间体及其非酶催化性质，在培养 P. crustosum PRB-2 过程中添加适当浓度的吲哚等含氮分子，分离鉴定了 4 个结构新颖的含 clavatol 单元的 PNPs（见图 14），酶失活等实验证实该类结构是通过非酶催化驱动形成的 [25]。拟生物碱 penindolone 表现出显著的抗禽流感病毒活性，且无明显细胞毒活性。Penindolone 不易产生耐药性。小鼠体内试验表明，喷雾或滴鼻给药都能显著提高小鼠的成活率。作用机制研究发现，penindolone 靶向血凝素（hemagglutinin），能够同时阻止病毒进入细胞以及病毒和细胞之间的膜融合过程，是一类新型的抗病毒先导化合物 [25]。

　　后续工作中，课题组引入非酶自组装策略，以拓展 PNP 结构丰富度。在深入调查 P. crustosum PRB-2 产 PNP 潜能时，又发现 5 种新结构类型的 14 个 PNPs（15-1 ~ 15-14），包括一类高度氧化修饰的氧杂角四环骨架（如化合物 15-1 和 15-2），该拟天然新骨架分子表现出中等强度的抗肿瘤活性 [26]。鉴于该菌产生的活泼中间体及其创造 PNP 的潜力， 笔者课题组通过将 P. crustosum PRB-2 与 Xylaria sp. 共培养，分离鉴定由 clavatol和1，3-dihydroxy-5-(12-hydroxyheptadecyl) benzene 偶联获得的 penixylarins A 和 B（15-15 和 15-16），验证发现这 2 个 PNPs 中的 clavatol 片段（见图 15 红色部分）是通过非酶 催化的迈克尔加成偶联形成 [27]。

　　2022 年，Purdy 等 [28] 系统总结了 o-QM 参与天然产物生物合成、形成机制和潜在的利用价值。综述中描述了合成 o-QM 所需的酶，包括黄素依赖的氧化酶 （flavin-dependent oxidases），hetero-Diels-Alderases，S-腺苷-L-甲硫氨酸依赖性周环酶（S-adenosyl-L-methionine-dependent pericyclases）和 α-酮戊二酸依赖的非血红素铁酶（α-ketoglutarate-dependent nonheme iron enzymes）等 [28]，这些研究为充分利用 QM 设计 PNP 奠定了酶学基础，对利用合成生物学制备 QM 产物以及挖掘新的 QM 具有重要指导价值。

　　戴好富课题组和唐啸宇课题组合作研究了血竭（龙血树受伤后产生的分泌物）中查尔酮二聚体形成机制 [29]，经证实这些二聚化产物是查尔酮的 p-quinone methide（p-QM）活泼中间体经非酶促迈克尔加成获得，这些化合物很可能属于 PNP 范畴。

　　除 QM 借助非酶促产生 PNP，苯胺及其类似物与微生物次级代谢产物偶联也是产生 PNP的理想策略。Zhang 等 [30] 通过在培养基中添加苯胺类似物，从 1 株黄河沼泽来源真菌 Penicillim malacosphaerulum HPU-J01 中分离到 7 个含苯胺或苯胺类似物的 PNPs（见图 16），其中 6 个为新化合物，化合物 talaroenamine F 表现出对蜡样芽胞杆菌（Bacillus cereus）的抗菌活性，最低抑菌浓度（minimum inhibitory concentration，MIC） 为 0.85 mg · L-1 。为了进一步获得结构多样的 talaroenamines，该课题组在制备 talaroenamine F 的基础上，通过苯胺衍生物的替换，获得利用前体直接添加策略难以制备的 19 个新衍生物（见图 17）， 活性评价结果表明 talaroenamine F14（17-14） 对 K562 具有细胞毒活性，半数抑制浓度（half maximal inhibitory concentration，IC50）为 2.2 μmol·L-1 [31]。实验证实这些新衍生物均为苯胺和环己二酮衍生物通过非酶催化形成，且这 2 个片段在生物合成上差别迥异，符合 PNP 设计逻辑。

　　3

　　酶催化驱动的拟天然产物

　　利用工程化思路改造核糖体肽生物合成途径是创制拟天然核糖体肽产物的重要手段。目前现有技术编辑核糖体合成和翻译后修饰肽（ribosomally synthesized and post-translationally modified peptides， RiPPs） 的生物合成途径存在巨大的挑战。Vinogradov 等 [32] 基于工程化改造的 lactazole A 生物合成途径构建了硫肽（thiopeptides）从头发现的功能平台，通过更换氨基酸类型以及排列组合，可以获得大量的拟天然硫肽产物。结合 mRNA 展示技术，可以制备和大规模筛选该平台产生的 lactazole-like thiopeptides 拟核糖体肽，结果显示 11 个酶促合成的 PNPs 中，有 9 个对 Traf2- 和 Nck- 相互作用激 酶（Traf2- and Nck-interacting kinase，TNIK）表现出高亲和力；有 10 个抑制了 TNIK 活性。进一步研究发现这些拟天然硫肽能够像多肽 Tat 一样有效地进入到细胞的胞液中。随着对天然产物生物合成的不断认知，该策略将会成为发现 PNP 的重要方向。

　　4

　　化学和生物合成联合驱动的拟天然产物

　　生物合成中的化学活泼中间体、不稳定产物（亦或等价替代物）已经展示了其在拓展结构空间方面的优势。尤其是具有可再生性的微生物源化学活泼物质（中间体），其在很大程度上解决了原料供给的瓶颈。化学活泼中间体具有多向性的化学反应属性，是制备 PNP 的理想起始原料。受真菌 Chaetomium sp. 产生的 chaetophenols 启发，Asai 等 [33] 推测该类结构可能存在共同聚酮来源的片段，将该聚酮片段的生物合成基因簇 pksCH-2 构建到米曲霉（Aspergillus oryzae）表达系统中，使转化株大量产生该片段，在 Aspergillus oryzae 中内源酶的作用下产生 o-QMs 活泼等价物。作者基于该活泼的聚酮片段，通过微生物发酵过程中的自身聚合以及与外源片段进行化学合成偶联，制备获得了 41 个 PNPs，包括聚酮低聚物（polyketide oligomers）， azaphilone-type 分子和 indole-polyketide 杂合化合物等 20 个不同的骨架类型（见图 18）。其中 1 个化合物表现出显著的抗腺病毒活性，最大效应半数浓度（half-maximum effective concentration，EC50）为4.6 μmol· L-1 。这种联合策略驱动制备 PNP 方式为高效利用微生物中高活性的化学活泼片段（产物）提供了范例。

　　李德海课题组利用稳定的 o-QM 等价物与 6 个不同的底物一步合成了 15 个 PNPs（见图 19）， 其中 4 个 PNPs 同样可以由非酶催化体获得（见图 14），其余 11 个 PNPs 则难以利用微生物发酵过程中非酶催化获得 [25]。

　　5

　　展望

　　PNP 化学进化策略为高效发现创新性药物小分子提供了重要思路，方兴未艾，充分展示了天然产物药效团在成药性中的优势，并提供了重要的技术手段。天然产物片段的合理选择及设计组合是构建 PNP 的关键。事实上，多数天然产物片段供给量难以满足 PNP 合集构建，这些片段往往无法直接从天然产物中大量制备获得，这在很大程度上阻碍了 PNP 的创制。从头合成是解决其原料来源瓶颈问题的思路之一。重要天然活性物质（植物、微生物来源）生物合成途径的深入研究及其形成机制的阐明，为今后利用合成生物学手段高效制备天然活性物质提供重要信息。微生物来源的化学活泼中间体（产物）参与的 PNP 在 药物先导物发现方面备受关注，虽然这些化学活泼的产物所参与构建的结构、化学反应难以预测，但是其为设计合成 PNP 结构多样性提供了难得的、可再生的天然片段材料。深入研究这些片段也对挖掘微生物的代谢潜能及其生态功能具有重要意义。

　　参考文献 ：

　　[1] Nielsen T E, Schreiber S L. Towards the optimal screening collection: a synthesis strategy[J]. Angew Chem Int Ed Engl, 2008, 47(1): 48-56.

　　[2] Huigens R W, Morrison K C, Hicklin R W, et al. A ring-distortion strategy to construct stereochemically complex and structurally diverse compounds from natural products[J]. Nat Chem, 2013, 5(3): 195-202.

　　[3] Wetzel S, Bon R S, Kumar K, et al. Biology-oriented synthesis[J]. Angew Chem Int Ed Engl, 2011, 50(46): 10800-10826.

　　[4] Zhou Y F, Yan B C, Yang Q, et al. Harnessing natural products by a pharmacophore-oriented semisynthesis approach for the discovery of potential anti-SARS-CoV-2 agents[J/OL]. Angew Chem Int Ed Engl, 2022, 61(28): e202201684[2023-02-06]. https://onlinelibrary.wiley. com/doi/10.1002/anie.202201684.

　　[5] Young R J, Flitsch S L, Grigalunas M, et al. The time and place for nature in drug discovery[J]. JACS Au, 2022, 2(11): 2400-2416.

　　[6] Grigalunas M, Brakmann S,Waldmann H. Chemical evolution of natural product structure[J]. J Am Chem Soc, 2022, 144(8): 3314- 3329.

　　[7] Gally J M, Pahl A, Czodrowski P, et al. Pseudonatural products occur frequently in biologically relevant compounds[J]. J Chem Inf Model, 2021, 61(11): 5458-5468.

　　[8] Karageorgis G, Foley D J, Laraia L, et al. Principle and design of pseudo-natural products[J]. Nat Chem, 2020, 12(3): 227-235.

　　[9] Karageorgis G, Reckzeh E S, Ceballos J, et al. Chromopynones are “pseudo-natural product” glucose uptake inhibitors targeting glucose transporters GLUT-1 and -3[J]. Nat Chem, 2018, 10(11): 1103-1111.

　　[10] Schneidewind T, Kapoor S, Garivet G, et al. The pseudo natural product myokinasib is a myosin light chain kinase 1 inhibitor with unprecedented chemotype[J]. Cell Chem Biol, 2019, 26(4): 512-523.

　　[11] Ceballos J, Schwalfenberg M, Karageorgis G, et al. Synthesis of indomorphan pseudo-natural product inhibitors of glucose transporters GLUT-1 and -3[J]. Angew Chem Int Ed Engl, 2019, 58(47): 17016- 17025.

　　[12] Liu J, Cremosnik G S, Otte F, et al. Design, synthesis, and biological evaluation of chemically and biologically diverse pyrroquinoline pseudo natural products[J]. Angew Chem Int Ed Engl, 2021, 60(9): 4648-4656.

　　[13] Yuan S, Yue Y L, Zhang D Q, et al. Synthesis of new tetracyclic benzodiazepine-fused isoindolinones using recyclable mesoporous silica nanoparticles[J]. Chem Commun (Camb), 2020, 56(77): 11461- 11464.

　　[14] Brosowsky J, Lutterbeck M, Liebich A, et al. Syntheses of thailandepsin B pseudo-natural products: access to new highly potent HDAC inhibitors via late-stage modification[J]. Chemistry, 2020, 26(69): 16241-16245.

　　[15] Burhop A, Bag S, Grigalunas M, et al. Synthesis of indofulvin pseudo-natural products yields a new autophagy inhibitor chemotype[J]. Adv Sci (Weinh), 2021, 8(19): e2102042[2023-02-06]. https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202102042.

　　[16] Davies C, Dotsch L, Ciulla M G, et al. Identification of a novel pseudo-natural product type IV IDO1 inhibitor chemotype[J]. Angew Chem Int Ed Engl, 2022, 61(40): e202209374[2023-02-06]. https:// onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/anie.202209374.

　　[17] Niggemeyer G, Knyazeva A, Gasper R, et al. Synthesis of 20-membered macrocyclic pseudo-natural products yields inducers of LC3 lipidation[J]. Angew Chem Int Ed Engl, 2022, 61(11): e202114328[2023-02-06]. https://onlinelibrary.wiley.com/ doi/10.1002/anie.202114328.

　　[18] Grigalunas M, Patil S, Krzyzanowski A, et al. Unprecedented combination of polyketide natural product fragments identifies the new hedgehog signaling pathway inhibitor grismonone[J]. Chemistry, 2022, 28(67): e202202164[2023-02-06]. https://pubmed.ncbi.nlm.nih. gov/36083197/. DOI: 10.1002/chem.202202164.

　　[19] Zhu H, Cai Y, Ma S, et al. Privileged biorenewable secologanin[1]based diversity-oriented synthesis for pseudo-natural alkaloids: uncovering novel neuroprotective and antimalarial frameworks[J]. ChemSusChem, 2021, 14(23): 5320-5327.

　　[20] Alonso F, Galilea A, Manez P A, et al. Beyond pseudo-natural products: sequential Ugi/Pictet-Spengler reactions leading to steroidal pyrazinoisoquinolines that trigger caspase-independent death in HepG2 cells[J]. ChemMedChem, 2021, 16(12): 1945-1955.

　　[21] Bouthillette L M, Aniebok V, Colosimo D A, et al. Nonenzymatic reactions in natural product formation[J]. Chem Rev, 2022, 122(18): 14815-14841.

　　[22] Yan Y, Yang J, Yu Z, et al. Non-enzymatic pyridine ring formation in the biosynthesis of the rubrolone tropolone alkaloids[J]. Nat Commun, 2016, 7:13083[2023-02-06]. https://pubmed.ncbi.nlm.nih. gov/27713400/. DOI: 10.1038/ncomms13083.

　　[23] Wu G, Ma H, Zhu T, et al. Penilactones A and B, two novel polyketides from Antarctic deep-sea derived fungus Penicillium crustosum PRB-2[J]. Tetrahedron, 2012, 68(47): 9745-9749.

　　[24] Fan J, Liao G, Kindinger F, et al. Peniphenone and penilactone formation in Penicillium crustosum via 1, 4-michael additions of ortho[1]quinone methide from hydroxyclavatol to gamma-butyrolactones from crustosic acid[J]. J Am Chem Soc, 2019, 141(10): 4225-4229.

　　[25] Wu G, Yu G, Yu Y, et al. Chemoreactive-inspired discovery of influenza a virus dual inhibitor to block hemagglutinin-mediated adsorption and membrane fusion[J]. J Med Chem, 2020, 63(13): 6924-6940.

　　[26] Wu G, Qian X, Huang Y, et al. Nonenzymatic self-assembly access to diverse ortho-quinone methide-based pseudo-natural products[J]. Org Lett, 2022, 24(28): 5235-5239.

　　[27] Yu G, Sun Z, Peng J, et al. Secondary metabolites produced by combined culture of Penicillium crustosum and a Xylaria sp.[J]. J Nat Prod, 2019, 82(7): 2013-2017.

　　[28] Purdy T N, Moore B S, Lukowski A L. Harnessing ortho-quinone methides in natural product biosynthesis and biocatalysis[J]. J Nat Prod, 2022, 85(3): 688-701.

　　[29] Liao G, Mi C, Yang L, et al. p-Quinone methide-mediated nonenzymatic formation of chalcane-containing dimers in dragon's blood[J]. Org Lett, 2022, 24(50): 9275-9280.

　　[30] Zhang Z, He X, Li H, et al. Precursor-directed biosynthesis of talaroenamine derivatives using a yellow river wetland-derived Penicillium malacosphaerulum[J]. J Nat Prod, 2021, 84(11): 2923- 2928.

　　[31] Zhang Z, He X, Zhang X, et al. Production of multiple talaroenamines from Penicillium malacosphaerulum via one-pot/two-stage precursor[1]directed biosynthesis[J]. J Nat Prod, 2022, 85(9): 2168-2176.

　　[32] Vinogradov A A, Shimomura M, Goto Y, et al. Minimal lactazole scaffold for in vitro thiopeptide bioengineering[J]. Nat Commun, 2020, 11(1): 2272[2023-02-06]. https://doi.org/10.1038/s41467-020- 16145-4.

　　[33] Asai T, Tsukada K, Ise S, et al. Use of a biosynthetic intermediate to explore the chemical diversity of pseudo-natural fungal polyketides[J]. Nat Chem, 2015, 7(9): 737-743.

　　美编排版：陈鑫茹

　　感谢您阅读《药学进展》微信平台原创好文，也欢迎各位读者转载、引用。本文选自《药学进展》2023年第4期。

　　《药学进展》杂志是由中国药科大学和中国药学会共同主办、国家教育部主管，月刊，80页，全彩印刷。刊物以反映药学科研领域的新方法、新成果、新进展、新趋势为宗旨，以综述、评述、行业发展报告为特色，以药学学科进展、技术进展、新药研发各环节技术信息为重点，是一本专注于医药科技前沿与产业动态的专业媒体。

　　《药学进展》注重内容策划、加强组稿约稿、深度挖掘、分析药学信息资源、在药学学科进展、科研思路方法、靶点机制探讨、新药研发报告、临床用药分析、国际医药前沿等方面初具特色；特别是医药信息内容以科学前沿与国家战略需求相合，更加突出前瞻性、权威性、时效性、新颖性、系统性、实战性。根据最新统计数据，刊物篇均下载率连续三年蝉联我国医药期刊榜首，复合影响因子0.967，具有较高的影响力。

　　《药学进展》编委会由国家重大专项化学药总师陈凯先院士担任主编，编委由新药研发技术链政府监管部门、高校科研院所、制药企业、临床医院、CRO、金融资本及知识产权相关机构近两百位极具影响力的专家组成。