北京地区涉及儿童的临床研究伦理审查指南（2020年版）

　　研究应有足够证据证明仅以儿童人群作为受试者的科学价值，应是针对儿童人群特有的疾病或健康问题，且为儿童人群需优先关注的健康问题，不能以成年人或其他更能表达知情同意意愿的人群代替。

　　（三）研究设计

　　1.纳入和排除标准

　　根据疾病相关的临床及流行病学数据，纳入的受试者应充分代表研究目标疾病所在群体。

　　（1）年龄：儿童人群年龄定义为0-<18周岁。纳入受试者的年龄应与目标疾病人群年龄相匹配，目标疾病人群年龄越低，越有必要在研究中包含低龄儿童。评价儿童患者的疗效和安全性时，应有代表不同年龄层的数据。

　　（2）高危儿童：如早产儿、低体重儿等。除非有充分合理的理由，否则不能纳入高危儿童。

　　（3）认知障碍受试者：纳入认知障碍的受试者，研究通常对受试者有潜在的直接受益。如没有，则研究的风险应不大于最小风险，且有社会受益。

　　2.样本量

　　（1）纳入儿童受试者的数量应使用满足统计学要求的最小受试者样本量，避免更多的儿童暴露于研究风险。大样本设计应有充分的理论依据与前期研究基础。

　　（2）样本量计算应考虑儿童受试者的脱落率，必要时可针对相关因素采取分层设计。

　　3.阳性对照的选择

　　阳性对照通常选择现有的标准或公认有效的预防、诊断和治疗手段。使用阳性对照应符合以下条件之一：

　　（1）有治疗该类疾病的经典药物、器械或产品；

　　（2）药物临床试验有指南推荐的一线药物；

　　（3）有临床广泛认可的治疗方案；

　　（4）有同疗效的药物。

　　此外，还应充分考虑若不采用阳性对照，是否对儿童疾病的进程有显著影响。

　　4.安慰剂对照的选择

　　研究设计中应谨慎选择安慰剂作为对照。使用安慰剂对照应符合以下条件之一，且遵循风险最小化原则：

　　（1）当前尚无有效的替代疗法；

　　（2）无确切证据证明现有常规疗法的有效性；

　　（3）现有常规疗法有明确的、严重的、高发的不良反应，且现有常规疗法风险可能明显大于获益；

　　（4）研究目的是确定干预措施的绝对有效性，且研究的疾病有自限性治愈，或短期内（研究周期）不治疗，不会造成受试者严重损害或其他不可逆的损害；

　　（5）研究的干预手段是一种已被确证疗效的附加治疗；

　　（6）研究目的是研究疾病进程，且疾病进程不明确（如自发恶化或缓解）。

　　安慰剂对照的研究方案设计中应包括有针对可能治疗失败的受试者早期评估方案。

　　5.研究的观察指标

　　观察指标设计应充分考虑儿童身心发育及儿童的理解力及配合程度，如疼痛评估。

　　6.剂量研究的设计

　　涉及剂量的研究应符合以下条件之一：

　　（1）剂量递增的耐受性研究，进行下一组剂量研究前已获得上一剂量组结果；

　　（2）成年人群剂量外推依据；

　　（3）国外儿童剂量外推依据；

　　（4）体外实验剂量外推依据。

　　7.侵入性检测

　　涉及侵入性检测，应明确所有涉及的侵入性检测；有较高风险的侵入性检测手段操作应有相应规定及风险防控预案，侵入性操作的频率及强度与常规方法相比应无显著增加；侵入性操作对儿童生长发育及心理不应造成远期影响。

　　8.临床研究启动时间

　　（1）通常情况下，儿童临床研究应在获取成人安全性研究结果之后开展。拟用于儿科特有疾病或患者主要为儿科人群的疾病的药物，如果成人无法提供充分信息，则在获得了成人的初步安全性和药代动力学数据之后，即可在目标年龄段儿科人群中开展临床研究。

　　（2）拟用于成人和儿童人群共患疾病的药物：如果疾病是目前缺乏有效治疗的危重症或进展性预后不良疾病，应考虑在获得成人初步安全性及潜在获益的临床试验数据后，例如II期结束或完成概念验证性研究后，尽早地开展儿童人群临床试验；如果该疾病已有可选择的治疗药物，应在成人III期确证性研究证明了其在患者中的获益大于风险后，再启动儿童人群临床试验；如果预期有较大的安全性风险，建议在该药品上市应用后获得充分安全性数据时再开展儿童人群药物临床试验。

　　9.风险控制与管理

　　应有严谨的筛选步骤。涉及药代动力学或药效学的试验，设计依据应充分。暂停、终止或退出研究结束后应有合理的医疗措施和不良事件处理预案。预期研究可能对生长发育有影响的，应制定针对儿童群体的远期随访计划，以观察对生长发育及生殖的影响。应考虑研究结束后持续性治疗的药物获得，以及由此可能导致的儿童受试者家庭的经济负担或不便。建议有适当的风险控制计划。

　　10.隐私与保密

　　研究应有数据安全（保密）计划及安全措施，如：研究中应以匿名方式处理数据，对资料进行编码替代可识别身份信息；应保护儿童受试者及其家庭隐私，详细规定可查阅受试儿童及家庭资料的人员范围。涉及研究资料的保存及再使用时，应充分考虑匿名化及制定数据安全计划，并应再次获得受试者的知情同意。研究结果发布方式不应存在泄露受试者及其家庭信息的情况。

　　11.研究损害的保障措施

　　应规定诊疗和赔偿的责任方，并有合理的诊疗和赔偿实施细则。对于实验性研究，建议购买第三方保险，用于负担研究相关损害的治疗费用和赔偿。

　　12.补偿及费用

　　应明确可能获得的合理补偿，除常规的交通、营养、食宿等补偿外，研究还应覆盖法定监护人员的照护费用。应明确参与研究是否应缴纳费用，以及免费的项目明细。

　　（四）风险与受益评估

　　1.研究风险应不超过最小风险。

　　2.研究风险虽然超过最小风险，但儿童受试者具有可预见的直接受益，且该研究风险与儿童受试者的预期受益平衡，该受益至少与可替代的医疗措施相当。

　　3.研究风险超过最小风险，且儿童受试者没有直接受益，但研究有助于获得该儿童受试者人群疾病相关的重要健康信息，研究的干预措施与儿童受试者正在接受或即将接受的医疗措施相当。

　　4.根据临床或文献证据，参与研究可能影响或不能判定是否影响儿童的生长发育及心理时，研究不可开展。

　　（五）受试者的额外特殊保护

　　应关注儿童临床研究的特殊风险，如恐惧、疼痛、与父母家庭分离、对生长发育的影响等。尽可能使儿童受试者的疼痛、不适、可能遭受的风险、所受惊吓降低至最小；尽量减少在研究过程中的检查次数、侵入性操作程度、重复的有创性检测步骤、采集样本（如：血液、组织）量等，寻求灵敏度更高的检测方法；侵入性检查治疗或采样由经验丰富技术熟练的人员实施。应避免或减少儿童焦虑或惊吓，研究者应使用与儿童受试者年龄相适应的语言；关注儿童的体验，体现对儿童受试者的尊重，注重保护儿童受试者的隐私，任何可能引起儿童羞耻感的操作应事先与儿童沟通、充分保护；避免儿童与父母或监护人的分离，如研究无法避免，则儿童受试者的父母或监护人应有机会适度观察研究，并保持与儿童的密切联系。

　　五、受试者招募的审查要点

　　受试者招募不应使儿童及其家庭受到社会歧视，不应侵犯儿童及家庭隐私，不应夸大研究潜在受益、低估研究预期风险。招募广告不应有经济、医疗优待等方面的诱导性语言。原则上不应纳入智障儿童和社会福利机构儿童，除非针对该人群特有的疾病且有明显受益。

　　六、知情同意的审查要点

　　（一）原则

　　应综合评估儿童的理解力，对于可以理解知情同意的含义但未到获取知情同意赞同年龄的儿童，应根据儿童发育、智力程度在允许范围内征求儿童的参加或合作意愿。

　　根据《中华人民共和国民法典》“以下简称《民法典》”第十九条规定八周岁以上的未成年人为限制民事行为能力人，实施民事法律行为由其法定代理人代理或者经其法定代理人同意、追认。因此，研究包含6周岁（含6周岁）到8周岁（不含8 周岁）学龄儿童时，建议予以口头告知获取其赞同；8周岁以上（含8周岁）到18周岁（含18 周岁）儿童且能做出书面同意的，应给予儿童版知情同意书并获取其本人的书面同意。《民法典》第十八条还规定十六周岁以上的未成年人，以自己的劳动收入为主要生活来源的，视为完全民事行为能力人。因此，研究包含16周岁（含16周岁）到18周岁（含18 周岁）未成年人时，若能提供是以自己劳动收入为主要生活来源的证明，并能完全理解参与临床研究的风险与受益，可单独签署知情同意书，其知情同意书应单独设计，内容应与监护人版知情同意书内容一致。

　　即使有父母的许可，儿童拒绝参加或拒绝继续参加研究的意见应得到尊重，除非参加研究预示有治疗效果，且目前尚无其它替代疗法。如果儿童年龄较大并且几乎能够给予独立的知情同意，研究者应获得伦理委员会的特别批准才可开始或继续研究性治疗。

　　（二）监护人版知情同意书

　　监护人版知情同意书内容包括：

　　1.应注明研究背景、目的及纳入儿童受试者的原因；

　　2.建议注明参与研究的机构数量及样本量；

　　3.涉及随机分组研究应说明分组概率以及参与研究的持续时间、随访频率和具体的随访内容；

　　4.应注明受试者需自愿参与临床研究或在任何时候退出，不影响其医疗待遇与权益；

　　5.应注明预期可能的受益、风险与不适以及采取的应急措施；

　　6.建议注明替代诊疗方法具体情况；

　　7.应具体说明研究费用（具体免费项目，需受试者支付的具体项目）、研究补偿（如交通、食宿补贴总额及方式）以及参与研究损害的赔偿细则；

　　8.应注明研究过程中遇任何问题时联系人及联系方式，伦理委员会联系方式；

　　9.应保护受试者的隐私与保密，严格限定获取研究相关信息的人员范围；

　　10．对不超过最小风险的或研究超过最小风险但儿童受试者有直接受益的，且该受益至少与可替代的医疗措施相当的研究，可以由父母一方或监护人签署知情同意书；

　　11.对超过最小风险且受试者没有直接受益的，但该研究有助于了解或改善该疾病，且研究的干预措施与儿童受试者正在接受或即将接受的医疗措施相当，建议由父母双方或监护人签署知情同意书；

　　12.涉及受试者生物标本出口检测或可能用于其他研究时，需明确告知，并注明应遵守《人类遗传资源管理条例》；

　　13.涉及受试者基因检测或药代动力学或药效学检测时，建议单独设计知情同意书。

　　（三）儿童版知情同意书

　　1.应注明研究背景、目的及纳入儿童受试者的原因；

　　2.建议注明参与研究的机构数量及样本量；

　　3.涉及随机分组研究应说明分组概率以及参与研究的持续时间、随访频率和具体的随访内容；

　　4.应注明受试者需自愿参与医学临床研究或在任何时候退出应不影响其医疗待遇与权益；

　　5.应注明预期可能的受益、风险与不适以及采取的应急措施；建议注明替代诊疗方法具体情况；

　　6.应注明研究过程中遇任何问题时联系人及联系方式，伦理委员会联系方式；

　　7.应保护受试者的隐私与保密，严格限定获取研究相关信息的人员范围。

　　（四）知情同意过程的特别要求

　　较长周期的研究应在过程中期判断儿童的成熟度，当儿童成长或成熟为能表达赞同或知情同意时，应再次获取儿童受试者的书面知情同意赞同；参与研究时不足8周岁而在研究过程中年满8周岁的儿童，应在年满8周岁时重新获得儿童受试者的书面赞同；已签署书面知情同意书但原知情同意书不能涵盖现年龄阶段知情同意范围的。

　　签署知情同意书时应将出生证明、户口、身份证等有效证明材料建档保存。研究者应在研究病历、门诊病历或住院病历中书面详细记录儿童及其监护人知情同意的内容及过程。无书写能力的儿童的口头赞同应有知情同意过程记录。

　　符合下列情况之一，父母一方去世或无法确认身份；有合法证明证实父母一方无民事行为能力；有合法证明证实只有父母一方具有照顾和监护的法律责任；已和一方电话沟通并同意，并将沟通内容记录于研究病历、门诊病历或住院病历中的，可由一方监护人签署知情同意书。

　　（五）免除知情同意情况

　　以往研究已获得受试者的书面同意，允许其他研究项目使用其病历或标本的，或利用人体材料或者数据进行研究，但无法溯源到受试者的隐私和身份信息的，可免除知情同意审查。

　　鸣 谢

　　执笔人：郭春彦 首都医科大学附属北京儿童医院伦理委员会办公室副主任

　　赵立波 首都医科大学附属北京儿童医院临床研究中心办公室主任

　　郭永丽 首都医科大学附属北京儿童医院伦理委员会办公室主任

　　通信作者：王天有 首都医科大学附属北京儿童医院 教授

　　专家组成员（按姓氏拼音排序）：白桦（北京协和医院）；白楠（中国人民解放军总医院）；白彩珍（首都医科大学附属北京天坛医院）；白月玲（北京大学肿瘤医院）；晁爽（清华大学附属北京清华长庚医院）；陈志华（北京陈志华律师事务所）；崔红（首都医科大学附属北京友谊医院）；丁倩（首都医科大学附属北京儿童医院）；董晓艳（上海市儿童医院）；高蕾莉（北京大学人民医院）；何丽（上海市儿童医院）；黑明燕（首都医科大学附属北京儿童医院）；华子瑜（重庆医科大学附属儿童医院）；李敏（首都医科大学附属北京中医医院）；李晓玲（首都医科大学宣武医院）；李志刚（首都医科大学附属北京儿童医院）；李义庭（首都医科大学医学人文学院）；梁立智（首都医科大学）；廖红舞（北京大学肿瘤医院）；刘钢（首都医科大学附属北京儿童医院）；刘永（首都医科大学附属北京儿童医院）；刘海红（首都医科大学附属北京儿童医院）；刘华清（北京回龙观医院）；柳静（首都医科大学附属北京儿童医院）；庞琳（首都医科大学附属北京地坛医院）；彭晓霞（首都医科大学附属北京儿童医院）；戚小红（首都医科大学宣武医院）；秦选光（首都医科大学附属北京朝阳医院）；冉素娟（重庆医科大学附属儿童医院）；尚佳健（首都医科大学附属北京口腔医院）；孙宁（首都医科大学附属北京儿童医院）；陶斌权（北京市昆泰律师事务所）；涂途（首都医科大学附属北京儿童医院）；万乃君（北京积水潭医院）；王芳（首都医科大学附属北京儿童医院）；王晶（首都医科大学附属北京中医医院）；王谦（首都医科大学附属北京儿童医院）；王春水（首都医科大学附属北京妇产医院北京妇幼保健院）；王晓玲（首都医科大学附属北京儿童医院）；王雪芹（北京大学第六医院）；王亚娟（首都医科大学附属北京儿童医院）；吴娟（上海儿童医学中心）；吴柳娟（复旦大学附属儿科医院）；向莉（首都医科大学附属北京儿童医院）；许志飞（首都医科大学附属北京儿童医院）；杨禹欣（首都医科大学附属北京儿童医院）；袁静（首都医科大学附属北京儿童医院）；张怡（首都医科大学附属北京儿童医院）；张楠（首都医科大学）；张卓然（首都医科大学宣武医院医务处）；周运翱（首都医科大学附属北京地坛医院）；訾明杰（中国中医科学院西苑医院）

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