CFDI 从检查员视角看2020版GCP对研究者的要求

　　1、修订前后的GCP对研究者要求的异同点 1.2 不同点 修订前的GCP中研究者的定义为实施临床试验并对临床试验的质量及受试者安全和权益的负责者。该定义不够精准，对临床试验各参与方的责任界定不够清晰，因为研究者和申办者均对试验质量负责，各参与方均对受试者安全和权益负责。新修订GCP中研究者的定义为实施临床试验并对临床试验质量及受试者权益和安全负责的试验现场的负责人，即主要研究者(principal investigator，PI)，定义更准确，责任更明晰，与《药物临床试验机构管理规定》(以下简称“机构管理规定”)中PI职责一致。并新增以下内容：研究者授权及监督职责；试验进展报告要求；承担临床试验有关医学决策的人员要求；以患者为受试者的临床试验相关医疗记录应载入病历系统的要求；机构信息化系统具备建立临床试验电子病历条件时，研究者应首选使用；机构计算机化系统应具有完善的权限管理和稽查轨迹的要求；研究者在临床试验和随访期间应警惕受试者的其他疾病并关注合并用药；研究者与受试者相关的临床医师的沟通；对知情同意过程提出更规范、充分、公正的要求，并增加公正见证人参与和见证知情同意过程的情形；知情同意书的要求；研究者回避利益冲突要求；优化安全性报告的要求。 2、新修订GCP对研究者的要求 新修订GCP第四章对研究者的要求进行了专门规定，笔者以检查员的视角从以下12个方面阐述新修订GCP对研究者的要求。 2.1 应具备的资格 研究者首先应具有机构的执业资格，如果是外单位人员，不仅在时间难以保障，也难以调动机构内的相关资源。其次应具备临床试验所需专业知识和培训经历；还应具备足够的能力和丰富的经验(具有高级职称并参加过3个以上药物临床试验)。在试验开始前，研究者应熟悉试验方案、研究者手册、试验药物背景资料和相关法规。研究者应根据临床试验实施要求组建研究团队，对团队研究人员分工和授权，如需授权其他单位承担试验的某些工作，应事先获得申办者同意。 2.2 完成临床试验所需的必要条件 研究者作为临床试验现场负责人，应有时间、有权利、有能力实施临床试验。①在合同期限内有足够时间实施和完成临床试验；②有权支配参与临床试的相关人员，有权限使用本机构的医疗设施；③在合同期限内有能力按照方案要求入组计划例数的受试者；④确保所有参与人员充分了解试验方案及试验用药品，明确各自的分工和职责；⑤确保所有研究人员执行试验方案，并采取质量管理措施保证试验数据的真实、完整和准确。 2.3 给予受试者适合的医疗处理 研究者为临床医师的，需承担所有与临床试验有关的医学决策责任。研究者非临床医师的，应授权临床医师承担医学决策责任。若受试者在试验期间出现与试验相关不良事件(adverse event，AE)，包括有临床意义的实验室检查结果异常，研究者应保证受试者得到妥善的医疗处理，并如实告知受试者。受试者在试验期间存在合并疾病需治疗的，研究者应关注可能影响试验结果或受试者安全的合并用药，并如实告知受试者。在征得受试者同意后，还应将受试者参加试验的情况告知相关临床医师。受试者可无理由退出临床试验，研究者应尊重其权利，尽量了解退出原因并保证其医疗待遇不受影响。对于非治疗性临床试验(如以健康志愿者为受试者的Ⅰ期临床试验或生物等效性试验)，试验过程中应严密观察，若受试者出现过度痛苦和不适，应让其退出试验并给予妥善处理。研究者收到申办者提供的临床试验相关安全性信息，尤其是可疑且非预期严重不良反应(suspected unexpected serious adverse reaction，SUSAR)，应考虑受试者的治疗是否需要调整。 2.4 与伦理委员会沟通的要求 研究者在临床试验全过程中均应与伦理委员会保持良好沟通。在试验实施前，应按伦理委员会的要求提供伦理审查所需文件；在获得伦理委员会书面同意后，才可筛选受试者；在试验实施过程中，若试验方案、知情同意书等文件发生修订，应向伦理委员会提交修订稿和修订原因；试验过程中发生的所有SUSAR，涉及死亡的严重不良事件(serious adverse event，SAE)，均应向伦理委员会报告。 2.5 遵循试验方案及随机化程序的要求 研究者应按照方案实施临床试验，一般情况下，未经伦理委员会同意不得修改或偏离试验方案。若方案存在缺陷，为避免对受试者造成紧急危害，研究者可先采取偏离(或违背)试验方案的操作以保护受试者安全，或会同申办者对试验方案不合理之处进行修订并紧急实施，事后均应及时向伦理委员会书面报告。研究者(或其指定的研究人员)应及时记录试验方案偏离的情况，采取措施提高用药依从性，避免使用方案禁用合并用药或治疗。随机与盲法是减少和控制偏倚的重要措施，因此，研究者应遵守随机化程序，若对盲法试验实施揭盲应符合方案要求。若意外破盲或因SAE等原因紧急揭盲，应向申办者书面说明原因。 2.6 试验用药品的管理责任 研究者应指派有资格的药师或其他人员管理试验用药品。试验用药品的接收、贮存(贮存条件应符合试验方案和说明书相关要求)、分发、回收、退还及未使用的处置等管理应当遵守法规和试验方案［或机构相关标准操作规程(standard operation procedure，SOP)］要求并保存记录。记录应包括日期、数量(使用量、剩余量应与接收量匹配) 、批号/序列号、有效期、分配编码、签名等，还应包括每位受试者使用试验用药品的数量和剂量。研究者应确保试验用药品照试验方案使用，若由受试者自行给药，应对受试者说明正确的给药方法及贮存条件。对于生物等效性试验的试验用药品，研究者应随机抽取留样，留样药品应由机构(或具备贮存条件的独立第三方)至少保存至药品上市后 2 年。总之，试验用药品从接收开始，到退还(或销毁)结束，要形成闭环管理，各项记录的时间和数量应符合逻辑。 2.7 实施知情同意的要求 2.7.1 一般要求 知情同意是保障受试者权益的重要措施之一，因此，知情同意的实施必须遵守赫尔辛基宣言的伦理原则。筛选前，提供给受试者的知情同意书应是经伦理委员会同意的最新版，应采用通俗易懂的语言和表述方式，便于受试者或其监护人、公正见证人理解。试验过程中，若知情同意书发生修订，应向受试者提供修订版，并再次实施知情同意；若研究者获得可能影响受试者继续参加试验的新信息，尤其是安全性信息，应及时告知受试者或其监护人，并如实记录。临床试验的所有研究人员均不得采用强迫、利诱等不正当方式影响受试者参加或继续参加试验。实施知情同意的研究人员应充分告知受试者或其监护人临床试验相关事宜，包括知情同意书的内容和伦理委员会批准意见，同时还应给予知情对象充分的时间了解试验的详细情况，并详尽回答知情对象的相关问题。受试者或其监护人、实施知情同意的研究人员应在知情同意书上分别签名并注明日期，如非受试者本人签署，应注明签名人与受试者的关系。实施知情同意的具体时间和人员应在病史记录中如实记录。 2.7.2 无民事行为能力及限制民事行为能力受试者的知情要求 受试者为无民事行为能力的(如不满 8 周岁的未成年人)，应取得其监护人的书面知情同意；受试者为限制民事行为能力的(如8～18周岁的未成年人)，应取得本人及其监护人的书面知情同意。儿童受试者在有能力作出是否同意参加临床试验的决定时，应征得其本人同意；若本人不同意或中途决定退出，即使监护人同意，也应尊重儿童本人意愿，除非在严重或危及生命疾病的治疗性临床试验中，研究者、监护人认为儿童受试者若不参加研究，其生命会受到危害。若受试者及其监护人缺乏阅读能力，应由一位公正见证人见证整个知情同意过程，并在知情同意书上签字，注明日期。缺乏阅读能力的受试者或其监护人若口头同意参加试验，在有能力情况下应尽量签署知情同意书。签署的知情同意书一式 2 份，受试者应得到其中 1 份。 2.7.3 紧急情况下的知情要求 若受试者为严重受伤、休克、生命垂危等无意识或意识模糊的患者，在这些紧急情况下实施的临床试验往往不能事先获得患者知情同意，其监护人可代表患者知情同意，若监护人也不在场，受试者入选方式应在试验方案中明确表述，并获得伦理委员会批准，同时应尽快得到受试者或其监护人的知情同意，否则不得继续进行。 2.7.4 非治疗性临床试验的知情要求 非治疗性临床试验的知情同意书应由受试者本人签署。除非符合下列条件，方可由监护人签署：① 该试验只能在无知情同意能力的受试者中实施，且该类受试者的入选已获得伦理委员会批准；②受试者预期风险较低，对其健康的负面影响已减至最低，且法律法规不禁止该类临床试验的实施。 2.8 知情同意书的要求 知情同意书由申办者提供，由伦理委员会审查和同意。由于知情同意由研究者实施，因此知情同意书的要求与实施知情同意的要求一并列入“第四章 研究者”中。具体内容本文不再赘述。 2.9 试验记录和报告的要求 2.9.1 纸质记录的要求 试验记录和报告是评价试验药物安全性和有效性的第一手资料，研究者应监督试验现场的数据采集情况，确保试验记录和报告准确、完整、可读、及时；确保所有试验数据均来自临床试验的源文件和记录。 源数据修改应留痕，不能掩盖初始数据，并记录修改理由。以患者为受试者的临床试验，相关医疗记录应当载入门诊或住院病历系统。 2.9.2 电子记录的要求 近年来，随着我国临床机构办公信息化、无纸化的发展，大部分机构均建立了信息化系统、实验室检查电子化数据管理系统和电子病历系统。研究者在临床试验实施过程中，应首选使用电子病历系统。临床试验相关计算机化系统在投入使用前应经过系统验证，必须设立完善的权限控制和密码管理，并安装稽查轨迹软件模块。通过稽查轨迹可追溯到记录的创建者和修改者，确保数据的可溯源性。 2.9.3 病例报告表(case report form，CRF)的要求 CRF是按照试验方案要求设计，向申办者报告的记录受试者相关信息的纸质或电子文件。研究者应按照填写指南或作业指导填写和修改CRF，确保CRF的数据准确、完整、清晰，与源文件一致，若不一致应做出合理解释。数据如有修改，初始记录应清晰可辨并保留修改轨迹，修改者应签名并注明日期，必要时应记录修改原因。CRF是原始记录与统计数据库之间的“中转站”，数据既要与源文件一致，也要与数据库一致。 2.9.4 记录保存的要求 研究者和机构应按新修订GCP“临床试验必备文件”和药品监督管理部门相关要求妥善保存试验文档，并根据机构与申办者的合同或协议确定必备文件 保存时间、费用和到期后的处理。用于申请药品注册的临床试验，必备文件应至少保存至试验药物被批准上市后 5 年。 2.9.5 记录查阅的要求 研究者和机构应根据监查员、稽查员、伦理委员会或者药品监督管理部门的有关要求，配合并提供与试验有关的记录。 2.9.6 数据处理和保密的要求 研究者在临床试验数据和受试者信息处理过程中，应保护受试者隐私，避免数据和信息未经授权或非法被查阅、公开、散播、修改、损毁、丢失。在试验数据记录、处理和保存过程中，研究者应确保记录和受试者信息的保密。 2.10 安全性报告的要求 2.10.1 向申办者报告的要求 研究者获知后，应立即向申办者书面报告所有SAE，随后及时提供详尽的书面随访报告。SAE 报告中应采用鉴认代码代替受试者姓名以保护其隐私。涉及死亡的SAE，除了书面报告，还应尽可能提供尸检报告和最终医学报告。对于方案规定的对安全性评价重要的AE和实验室异常值，研究者应按方案要求报告。 2.10.2 向伦理委员会报告的要求 研究者应向伦理委员会书面报告试验过程中发生的，以及从申办者获知的所有SUSAR。涉及死亡的SAE，要求见 2.10.1。 2.11 提前终止或暂停临床试验的要求 研究者拥有提前终止或暂停临床试验的权利，研究者行使该权力后应立即向伦理委员会、机构和申办者报告，并提供详细的书面说明。若申办者终止或暂停临床试验，研究者获知后应立即向伦理委员会和机构报告；若伦理委员会终止或暂停临床试验，研究者获知后应立即向机构和申办者报告。无论在何种情况下终止或暂停临床试验，研究者均应及时通知并给予受试者妥善的治疗或随访。 2.12 试验进展报告的要求 研究者应按伦理委员会的要求提供临床试验进展报告，若无要求，则按年度提交进展报告。若研究者发现显著影响临床试验实施或增加受试者风险的情况，应尽快向伦理委员会、机构和申办者报告。试验完成后，研究者应向机构报告，向伦理委员会提供试验结果摘要，并向申办者提供临床试验报告。 3、讨论 为适应我国药物临床试验的发展，新修订GCP细化各参与方责任，强化受试者保护，优化安全性报告要求，参考国际临床监管经验，对研究者提出一些新的要求。研究者在今后的临床研究中应特别关注。 3.1 研究者应具有在机构的执业资格 修订前的GCP要求研究者应在医疗机构中具有相应专业技术职务任职和行医资格，新修订GCP规定研究者应具有在机构的执业资格。行医资格与执业资格是既有关联又有区别的两个概念。根据《中华人民共和国医师法》有关规定，行医资格是医师获得执业资格的前提，必须通过医师资格考试，取得医师格证书，向所在地县级以上地方人民政府卫生健康主管部门申请注册，取得医师执业证书，才具有执业资格。医师应按照注册的执业地点、类别和范围执业。多点执业时应以一个医疗卫生机构为主，并按有关规定办理相关手续。既往核查中曾发现PI为被检查机构聘用人员，并不具有在该机构的执业资格，且该PI仍在原单位工作。该人员配备很难保证PI有充足的时间参与临床研究，也难以调动本机构相关资源，从而影响临床试验的实施和质量。新修订GCP实施后，应杜绝该类问题。 3.2 承担临床试验有关医学决策的人员要求 修订前的GCP要求由研究者负责做出与临床试验相关的医疗决定。临床试验的PI大部分是医师，也有部分为药师(如以健康志愿者为受试者的Ⅰ期临床试验和生物等效性试验)。PI为药师的，负责做出医疗决定显然不符合临床诊疗常规。既往核查中经常发现入组标准判定、AE级别判定和相关治疗、AE与试验药物关系判定等工作被授权给护士、药师、PI的在读研究生甚至监查员，由于授权不合理，导致非临床医师的研究人员实施了医疗相关的研究工作。 这类情况不利于保护受试者安全，也埋下医疗纠纷的隐患。新修订GCP明确规定凡涉及医学判断或临床决策应由临床医师做出。医疗决定相关要求调整为：研究者为临床医师或者授权临床医师需要承担所有与临床试验有关的医学决策责任。新修订GCP实施后，应合理授权，医学判断或临床决策不得授权给非临床医师的研究人员。 3.3 以患者为受试者的临床试验相关医疗记录应载入病历系统的要求 修订前的GCP在附录2(临床试验保存文件)中规定原始医疗文件应保存原件，但未规定试验相关医疗文件的载体。既往核查中，检查员查看的临床试验相关医疗记录载体有多种，包括门诊病历、住院病历、申办者或合同研究组织设计的原始病历或原始记录本，甚至采用计算机软件编辑，然后打印的记录(研究医师在打印记录后签字)。其中，打印的记录由于文件不受控，存在被编辑、替换等风险。另外，采用非病历系统录入医疗记录，往往不能保证记录的及时、准确和完整。新修订GCP规定以患者为受试者的临床试验，相关的医疗记录应载入门诊或住院病历系统，同时要求机构的信息化系统具备建立临床试验电子病历条件时，研究者应当首选使用。采用安装稽查轨迹软件和经过系统验证并设立完善权限控制和密码管理的计算机化系统录入临床试验电子病历，便于临床试验数据的录入、存储、备份、溯源、检索和查询。通过稽查轨迹能够追溯到记录的创建者和修改者，有利于确保源数据录入的及时、准确和完整，有利于确保试验数据的真实、可靠。 3.4 优化安全性报告的要求 修订前的GCP要求试验过程中发生的所有SAE，研究者获知后均应立即对受试者采取适当的治疗措施，同时报告药品监督管理部门、卫生行政部门、申办者和伦理委员会。既往核查中常发现研究者获知SAE后，未及时报告给各参与方及监管部门的问题。研究者除了参与临床试验，还须承担本单位日常诊疗工作，由于研究者精力有限，向各参与方及监管部门报告自己负责的临床试验的全部SAE，既勉为其难，也无必要。因此，新修订GCP规定研究者获知的所有SAE只需报告给申办者；所有SUSAR及涉及死亡的SAE报告伦理委员会。该规定更合理，有利于减轻研究者的工作负荷，使其有更多时间和精力专注于受试者安全，专注于SUSAR和涉及死亡SAE的处理和研判。 3.5 明确机构与研究者的共同职责 由于研究者隶属于机构，新修订GCP将机构相关规定也归并于研究者的相关要求中，明确了机构与研究者的共同职责，如：具有顺利完成临床试验所需的必要条件；与申办者签订临床试验合同，明确各方责任；审议试验方案和相关资料；接受申办者组织的监查和稽查，以及监管部门的检查；授权承担临床试验相关的职责和工作的个人或单位应有相应资质，对第三方委托时应获得申办者同意；保证受试者得到妥的医疗处理；管理试验用药品；妥善保存试验文档等。机构管理规定自2019-12-01起施行后，机构由资格认定改为备案管理。备案管理并不意味着临床试验体系检查的结束，根据机构管理规定，国家药品监督管理局对机构的监督检查及省级药监部门对机构的日常监督检查依然存在。无论是监督检查还是药物临床试验注册检查，发现机构未遵守GCP的，依照《药品管理法》第一百二十六条规定处罚。 新修订GCP明确研究者作为试验现场负责人的职责，并提出研究者应具有机构执业资格等新的要求。在新修订GCP实施背景下，研究者在临床试验过程中应关注相关新要求和新规定，为更好地实施临床试验，保护受试者安全，为中国药物临床试验迈上新台阶发挥更大的作用。

　　——转自张琼光等论文《CFDI 从检查员视角看2020版GCP对研究者的要求》