【发明授权】核酸复合物_协和麒麟株式会社_201780008949.8

　　申请/专利权人：协和麒麟株式会社

　　申请日：2017-01-30

　　公开（公告）日：2021-12-07

　　公开（公告）号：CN108699558B

　　主分类号：C12N15/113(20060101)

　　分类号：C12N15/113(20060101);A61K31/7088(20060101);A61K31/713(20060101);A61P43/00(20060101);C07C237/10(20060101);C07C247/04(20060101);C07C271/16(20060101);C07H15/04(20060101)

　　优先权：["20160129 JP 2016-016707"]

　　专利状态码：有效-授权

　　法律状态：2021.12.07#授权;2019.12.13#著录事项变更;2019.02.26#实质审查的生效;2018.10.23#公开

　　摘要：本发明涉及下述式1表示的核酸复合物。式1中，X为寡核苷酸，L1及L2各自独立地为糖配体，S1、S2及S3各自独立地为接头。式1：

　　主权项：1.核酸复合物，其具有下述式7-1～式7-9表示的任一结构，式7-1： 式7-2： 式7-3： 式7-4： 式7-5： 式7-6： 式7-7： 式7-8： 式7-9： 式7-1～7-9中，X为寡核苷酸，L1及L2各自独立地为糖配体，S3为接头。

　　全文数据：核酸复合物技术领域[0001]本发明涉及核酸复合物及包含该核酸复合物的药物组合物等。背景技术[0002]作为核酸药物，已知有核酸适体Aptamer、反义核酸、Decoy核酸、核酶、siRNA、miRNA及antimiRNA等。核酸药物由于通用性高（能够控制细胞内的所有基因），因此期待在临床上应用于目前被认为难以治疗的各种疾病。[0003]另外，核酸药物由于在细胞内的靶向选择性和活性高，因此作为抗体、低分子药物之后的下一代药物而备受期待。[0004]然而，对于核酸药物而言，作为其问题点，可举出难以递送至靶组织。[0005]作为核酸药物在体内的有效递送方法之一，报道了使用靶向化合物与核酸的核酸复合物偶联物conjugate。作为革El向化合物，可举出能够与在细胞外表达的受体结合的配体。其中，特别地，作为能够与在肝细胞中极其高度地表达的去唾液酸糖蛋白受体ASGPR结合的配体，已报道了多种利用了N-乙酰-D-半乳糖胺GalNAc等的核酸复合物。近年来，报道了将这些配体与siRNA类结合而成的核酸复合物被有效地递送至肝细胞非专利文献1。[0006]作为靶向化合物与寡核苷酸的复合物，专利文献1及2中公开了例如以下所示的核酸复合物。[0007]「化学式1][0008][0009]式中，Ac表示乙酰基。以下，在本说明书中相同。）[0010]另外，专利文献3中公开了具有以下结构的核酸复合物，所述结构具有与专利文献1及2同样的糖配体-系链tether单元。[0011][化学式2][0012][0013]另外，专利文献4中公开了具有以下所示的结构作为糖配体-系链单元的核酸复合物。[0014][化学式3][0015][0016]现有技术文献[0017]专利文献[0018]专利文献1:国际公开第2009073809号[0019]专利文献2:国际公开第2013075035号[0020]专利文献3:国际公开第2015105083号[0021]专利文献4:国际公开第2014179620号[0022]非专利文献[0023]非专利文献1:美国化学学会杂志（JournalofAmericanChemicalSociety，2014年，第136卷，pl6958-16961发明内容[0024]发明要解决的课题[0025]本发明的目的在于提供新颖的核酸复合物。[0026]用于解决课题的手段[0027]本发明涉及以下的⑴?22。[0028]1核酸复合物，其由下述式1表示。[0029]式1:[0030][化学式4][0031][0032]式1中，[0033]X为寡核苷酸，[0034]Ll及L2各自独立地为糖配体，[0035]SI、S2及S3各自独立地为接头（Iinker。）[0036]2如⑴所述的核酸复合物，其具有下述式2表示的结构。[0037]式2:[0038][化学式5][0039][0040]试2中，[0041]X、L1、L2及S3各自与上文中的含义相同，[0042]?1、？2、？3、？4、？5及？6、以及11及了2各自独立，不存在或者为-〇-、-冊-、-〇-、-3-、-0-C0-、-S-CO-、-NH-CO-、-C0-0-、-CO-S-或-CO-NH-，[0043]Ql、Q2、Q3及Q4各自独立，不存在或者为取代或未取代的碳原子数1?12的亚烷基或-CH2CH2On-CH2CH2-，n为0?99的整数，[0044]Bl及B2各自独立地为连接键或下述式2-1表示的任一结构，各结构中的末端的黑圆点各自为与P2或P3、或者P5或P6的键合位点，1111、1112、1113及1114各自独立地为0?10的整数，[0045]式2-1:[0046][化学式6][0047][0048]pi及p2各自独立地为1、2或3的整数，[0049]ql、q2、q3及q4各自独立地为0?10的整数，[0050]其中，pi及p2各自为2或3的整数时，各P3及P6、Q2及Q4、T1及T2、以及Ll及L2可以相同或不同。）[0051]3如项2所述的核酸复合物，其中，Pl及P4各自独立地为-C〇-NH-、-NH-C〇-或-ο-。[0052]4如⑵及⑶所述的核酸复合物，其中，-P2-Q1ql-及-P5-Q3q3-各自独立，不存在或者为下述式3-1?式3-3表不的任一结构。[0053]式3-1:[0054][化学式7][0055][0056]式3-2:[0057][化学式8][0058][0059]式3-3:[0060][化学式9][0061][0062]式3-1?式3-3中，[0063]m5及m6各自独立地为0?10的整数，式3-1?式3-3的结构中的末端的黑圆点各自为与Bl或B2、或者Pl或P4的键合位点。）[0064]5如⑵?⑷中任一项所述的核酸复合物，其具有下述式4-1?式4-9表不的任一结构。[0065]式4-1:[0066][化学式10][0067][0068]式4-2:[0069][化学式11][0070][0071]式4-3:[0072][化学式12][0073][0074]式4-4:[0075][化学式13][0076][0077]式4-5:[0078][化学式14][0079][0080]式4-6:[0081][化学式15][0082][0083]式4-7:[0084][化学式16][0085][0086]式4-8:[0087][化学式17][0088][0089]式4-9:[0090][化学式18][0091][0092]式4-1?4-9中，[0093]乂、1^1、1^、33、？3、？6、1'1、了2、〇2、〇4、92及94各自与上文中的含义相同。）[0094]⑹如⑴所述的核酸复合物，其具有下述式5表示的结构。[0095]式5:[0096][化学式19][0097][0098]式5中，[0099]父、33、？1、？2、卩3、〇1、〇2、81、1'1、1^1、？1、91及92各自与上文中的含义相同。）[0100]⑺如⑹所述的核酸复合物，其中，Pl为-C〇-NH-、-NH-C〇-或-0-。[0101]⑻如⑹或⑺所述的核酸复合物，其具有下述式6-1?式6-9表不的任一结构。[0102]式6-1:[0103][化学式20][0104][0105]式6-2:[0106][化学式21][0107][0108]式6-3:[0109][化学式22][0110][0111]式6-4:[0112][化学式23][0113][0114]式6-5:[0115][化学式24][0116][0117]式6-6:[0118][化学式25][0119][0120]式6-7:[0121][化学式26][0122][0123]式6-8:[0124][化学式27][0125][0126]式6-9:[0127][化学式28][0128][0129]式6-1?6-9中，[0130]X、S3、P3、Q2、Tl、Ll及q2各自与上文中的含义相同。）[0131]⑼如⑵?⑻所述的核酸复合物，其具有下述式7-1?式7-9表示的任一结构。[0132]式7-1:[0133][化学式29][0134][0135]式7-2:[0136][化学式30][0137][0138]式7-3:[0139][化学式31][0140[0141]式7-4:[0142][化学式32][0143][0144]式7-5:[0145][化学式33][0146][0147]式7-6:[0148][化学式34][0149][0150]式7-7:[0151][化学式35][0152][0153]式7-8:[0154][化学式36][0155][0156]式7-9:[0157][化学式37][0158[0159]10如⑴?⑼中任一项所述的核酸复合物，其具有下述式11表示的结构。[0160]式11:[0161][化学式38][0162][0163]式11中，[0164]乂、1^1丄2、51及52各自与上文中的含义相同，[0165]P7及P8各自独立，不存在或者为-CO-、-NH-、-0-、-S-、-0-C0-、-S-⑶-、-NH-CO-、-C0-0-、-CO-S-或-CO-NH-，[0166]Q5、Q6及Q7各自独立，不存在或者为取代或未取代的碳原子数1?12的亚烷基或-CH2CH2On8-CH2CH2-，n8为0?99的整数，[0167]B3为下述式11-1表示的任一结构，曲折线处各自是指与Q5及Q6的连接键，[0168]式11-1:[0169][0170]q5及q6各自独立地为0?10的整数。）[0171]11如⑴?（10中任一项所述的核酸复合物，其具有下述式12-1?式12-12表示的任一结构。[0172]式12-1:[0173][化学式40][0174][0175]式12-2:[0176][化学式41][0177][0178]式12-3:[0179][化学式42][0180][0181]式12-4:[0182][化学式43][0183][0184]式12-5:[0185][化学式44][0186][0187]式12-6:[0188][化学式45][0189][0190]式12-7:[0191][化学式46][0192][0193]式12-8:[0194][化学式47][0195][0196]式12-9:[0197]「化学式481[0198][0199]式12-10:[0200][化学式49][0201][0202]式12-11:[0203][化学式50][0204][0205]式12-12:[0206][化学式51][0207][0208]式12-1?12-12中，[0209]乂上1、1^2、51及52各自与上文中的含义相同，111’?1112’各自独立地为1?10的整数。）[0210]12如⑴?（11中任一项所述的核酸复合物，其中，上述糖配体为甘露糖或N-乙酰半乳糖胺。[0211]13如⑴?（12中任一项所述的核酸复合物，其中，上述寡核苷酸包含修饰核苷酸。[0212]14药物组合物，其含有⑴?（13中任一项所述的核酸复合物。[0213]15如（14所述的药物组合物，其用于导入至细胞内。[0214]16如（15所述的药物组合物，其中，上述细胞为肝细胞。[0215]17如（14?（16中任一项所述的药物组合物，其经静脉内施予或经皮下施予。[0216]18疾病的治疗或预防方法，所述方法包括下述步骤:将⑴?（13中任一项所述的核酸复合物或（14?（17中任一项所述的药物组合物施予至需要其的患者。[0217]19如（18所述的治疗或预防方法，其中，上述患者为哺乳动物。[0218]20下述式8表示的化合物。[0219]式8:[0220][化学式52][0221][0222]式8中，[0223]Rl及R2各自独立地为氢原子、叔丁氧羰基、苄氧羰基、9-芴甲氧羰基、-⑶44、或_C0-B4-[P9-Q8q7-T3-L3]P3，[0224]P9及T3各自独立，不存在或者为-CO-、-NH-、-0-、-S-、-0-C0-、-S-⑶_、-NH-CO-、-C0-0-、-CO-S-或-CO-NH-，[0225]Q8不存在或者为取代或未取代的碳原子数1?12的亚烷基或-CH2CH2Onl_CH2CH2-，nl为0?99的整数，[0226]B4各自独立地为连接键或下述式8-1表示的任一结构，各结构中的末端的黑圆点各自为与羰基或P9的键合位点，m7、m8、m9及mlO各自独立地为0?10的整数，[0227]式8-1:[0228][化学式53][0229][0230]p3为1、2或3的整数，[0231]q7为0?10的整数，[0232]L3为糖配体，[0233]Y为-0-CH2mii-NH-及-NH-CO-CH2mi2-NH-，mll及ml2各自独立地为1?10的整数，[0234]R3为氢原子、叔丁氧羰基、苄氧羰基、9-芴甲氧羰基、-⑶-R4、-CO-CH2CH2On2_CH2CH2-N3、或-C0-Q9-B5-Q10-P10qs-Xl，[0235]P10不存在或者为-CO-、-NH-、-0-、-S-、-0-C0-、-S-CO-、-NH-⑶_、-C0-0-、_⑶-S-或-CO-NH-，n2为0?99的整数，[0236]Q9及QlO各自独立，不存在或者为取代或未取代的碳原子数1?12的亚烷基或-CH2CH2On3-CH2CH2-，n3为0?99的整数，[0237]B5为下述式8-2表示的任一结构，曲折线处各自是指与Q9及QlO的连接键，[0238]式8-2:[0239][化学式54][0240][0241]q8为0?10的整数，[0242]1为氢原子或固相载体，[0243]R4为经选自下述组中的1个或2个取代基取代的碳原子数2?10的烷基，所述组由经叔丁氧羰基、苄氧羰基、9-芴甲氧羰基取代或未经取代的氨基、羧基、马来酰亚胺基、及芳烧基氧基幾基组成。）[0244]21下述式9表示的化合物。[0245]式9:[0246][化学式55][0247][0248]式9中，[0249]R5及R6各自独立地为氢原子、叔丁氧羰基、苄氧羰基、9-芴甲氧羰基、-C0-R4’、或_CO-Qll-PII-QlI'qg-T4-L4,[0250]P11及T4各自独立，不存在或者为-CO-、-NH-、-0-、-S-、-0-C0-、-S-CO-、-NH-CO-、-C0-0-、-CO-S-或-CO-NH-，[0251]Qll及Q11’不存在或者为取代或未取代的碳原子数1?12的亚烷基或_CH2CH2OM-CH2CH2-，n4为0?99的整数，[0252]q9为0?10的整数，[0253]L4为糖配体，[0254]Y’为-〇-CH2mii’-NH-及_冊-〇-〇12^12’-順-，11111’及11112’各自独立地为1?10的整数，[0255]R3’为氢原子、叔丁氧羰基、苄氧羰基、9-芴甲氧羰基、-C0-R4’、-C0-CH2CH20n2，-CH2CH2-N3、或-C0-Q9’-B5’_Q10’-P10’）q8’-Xl’，n2’为0?99的整数，[0256]P10’不存在或者为-CO-、-NH-、-0-、-S-、-0-C0-、-S-CO-、-NH-CO-、-C0-0-、-CO-S-或-CO-NH-，[0257]Q9’及Q10’各自独立，不存在或者为取代或未取代的碳原子数1?12的亚烷基或-CH2CH2On3,-CH2CH2-，n3’为0?99的整数，[0258]B5’为下述式9-1表示的任一结构，曲折线处各自是指与Q9’及Q10’的连接键，[0259]式9-1:[0260][化学式56][0261][0262]q8’为0?10的整数，[0263]XI’为氢原子或固相载体，[0264]R4’为经选自下述组中的1个或2个取代基取代的碳原子数2?10的烷基，所述组由经叔丁氧羰基、苄氧羰基、9-芴甲氧羰基取代或未经取代的氨基、羧基、马来酰亚胺基、及芳烧基氧基幾基组成。）[0265]22下述式10表示的化合物。[0266]式1〇:[0267][化学式57][0268[0269]式10中，[0270]R7及R8各自独立地为羟基、叔丁氧基、苄氧基、-NH-RlO、或-NH-Q12-PI2-Q12’qi〇-T5-L5,[0271]P12及T5各自独立，不存在或者为-CO-、-NH-、-0-、-S-、-0-C0-、-S-CO-、-NH-CO-、-C0-0-、-CO-S-或-CO-NH-，[0272]Q12及Q12’不存在或者为取代或未取代的碳原子数1?12的亚烷基或_CH2CH2On5-CH2CH2-，n5为0?99的整数，[0273]L5为糖配体，[0274]Y2为-0-CH2mi3-NH-及-NH-CO-CH2mi4-NH-，ml3及ml4各自独立地为1?10的整数，[0275]qlO为0?10的整数，[0276]R9为氢原子、叔丁氧羰基、苄氧羰基、9-芴甲氧羰基、-⑶-RlO、_⑶-CH2CH2On6-CH2CH2-N3、或-C0-Q13-B6-Q14-P13qii-X2，n6为0?99的整数，[0277]P10不存在或者为-CO-、-NH-、-0-、-S-、-0-C0-、-S-CO-、-NH-⑶_、-C0-0-、_⑶-S-或-CO-NH-，[0278]Q13及Q14各自独立，不存在或者为取代或未取代的碳原子数1?12的亚烷基或-CH2CH2OW-CH2CH2-，n7为0?99的整数，[0279]B6为下述式10-1表示的任一结构，曲折线处各自是指与Q13及Q14的连接键，[0280]式10-1:[0281][化学式58][0282][0283]ql1为0?10的整数，[0284]X2为氢原子或固相载体，[0285]RlO为经选自下述组中的1个或2个取代基取代的碳原子数2?10的烷基，所述组由经叔丁氧羰基、苄氧羰基、9-芴甲氧羰基取代或未经取代的氨基、羧基、马来酰亚胺基、及芳烧基氧基幾基组成。）[0286]发明的效果[0287]通过例如将含有本发明的核酸复合物的药物组合物施予至哺乳动物，能够在生物体内治疗各种相关疾病。具体实施方式[0288]本发明的核酸复合物为下述式1表示的核酸复合物。[0289]式1:[0290][化学式59][0291][0292]式1中，[0293]X为寡核苷酸，[0294]Ll及L2各自独立地为糖配体，[0295]SI、S2及S3各自独立地为接头。[0296]本发明中，Sl及S2可相对于S3在苯环上的取代位置而言分别在邻位、间位、对位与苯环键合，优选为下述式1-1表示的核酸复合物。意味着式1中的Sl及S2与苯环的连接键可以在苯环上的除S3的取代位置以外的任意位置。[0297]式1-1:[0298][化学式60][0299][0300]九卜丄屮，[0301]乂丄1、1^2、51、52及53各自与上文中的含义相同。[0302]本说明书中，所谓与上文中的含义相同，以式1-1中为例进行说明时，是指:关于式1-1中的各乂、11、1^2、51及52，可以为与式1中上述的各乂丄1、1^、51及52的定义相同的基团。[0303]本发明中，X为寡核苷酸，可使用已知作为核酸药物使用的寡核苷酸。本发明中，所谓核酸药物，是指可作为核酸适体、反义核酸、Decoy核酸、核酶、siRNA、miRNA及antimiRNA等使用的核苷酸。[0304]本发明中，S3与寡核苷酸不仅可介由构成核苷酸的糖部分的3’位或5’位与S3键合，还可以介由构成核苷酸的碱基部分与S3键合。本发明中，寡核苷酸可被理解为具有将S3与寡核苷酸键合的结构的基团，例如，在寡核苷酸介由-O-P⑵（Z’）0_式中，Z及Z’各自独立地为氧原子或硫原子。）与S3键合的情况下，可将作为X的寡核苷酸理解为-O-P⑵（Z’）0-寡核苷酸。[0305]另外，寡核苷酸可以为单链或双链的寡核苷酸。[0306]作为S3的接头与作为X的寡核苷酸在寡核苷酸的3’末端或5’末端键合。在寡核苷酸为双链的情况下，优选作为S3的接头与构成双链核酸的有义链的3’末端或5’末端键合，但并不限定于此种键合。[0307]本发明中，将包含与靶标mRNA互补的碱基序列的核酸称为反义核苷酸，也将包含与反义苷核酸的碱基序列互补的碱基序列的核酸称为有义核苷酸。[0308]构成本发明中使用的核酸复合物的寡核苷酸可以为任意形状，只要在导入至哺乳动物细胞时具有控制靶基因的表达的能力即可，优选使用单链的寡核苷酸或双链的寡核苷酸。[0309]作为寡核苷酸，只要是核苷酸或具有与核苷酸同等功能的分子的聚合物即可，可以为任意分子，可举出例如作为脱氧核糖核苷酸的聚合物的DNA、作为核糖核苷酸的聚合物的RNA、作为DNA与RNA的聚合物的嵌合核酸。另外，就DNA、RNA及嵌合核酸而言，可以为脱氧核糖核苷酸、核糖核苷酸等核苷酸中的至少一个被具有与核苷酸同等功能的分子替换而成的核苷酸聚合物。需要说明的是，RNA中的尿嘧啶U在DNA中可毫无疑义地与胸腺嘧啶T互换读出。[0310]作为具有与核苷酸同等功能的分子，可举出例如对核苷酸施以修饰而成的核苷酸衍生物等，例如为了较之DNA或RNA而言而提高核酸酶抗性或使其稳定、增强与互补链核酸的亲和性、增强细胞透过性、或者使其可被观察到，可优选使用对脱氧核糖核苷酸或核糖核苷酸施以修饰而成的分子等。[0311]作为核苷酸衍生物，可举出例如糖部修饰核苷酸、磷酸二酯键修饰核苷酸、碱基修饰核苷酸等糖部、磷酸二酯键及碱基中的至少一者经修饰的核苷酸等。[0312]作为糖部修饰核苷酸，只要是对核苷酸的糖的化学结构的一部分或全部用任意取代基进行修饰或取代而成的核苷酸、或者用任意原子进行取代而成的核苷酸即可，可以为任意的核苷酸，但优选使用2’-修饰核苷酸。[0313]作为2’-修饰核苷酸，可举出例如核糖的2’-OH基经选自由0R、R、R’0R、SH、SR、NH2、NHR、NR2、N3、CN、F、Cl、Br及I组成的组R为烷基或芳基，优选为碳原子数l?6的烷基，R’为亚烷基，优选为碳原子数1?6的亚烷基）中的取代基取代而成的2’-修饰核苷酸，作为2’-修饰，可优选举出经F、甲氧基及乙氧基的取代。另外，还可举出经选自由2-甲氧基）乙氧基、3-氨基丙氧基基、2_[N,N-二甲基氨基氧基]乙氧基、3-N,N-二甲基氨基丙氧基、2_[2_N，N-二甲基氨基）乙氧基]乙氧基、2-甲基氨基-2-氧代乙氧基、2-N-甲基氨甲酰基）乙氧基及2-氰基乙氧基组成的组中的取代基取代而成的2’-修饰核苷酸等。[0314]另外，作为糖部修饰核苷酸，还可优选使用通过向糖部导入桥联结构从而具有两个环状结构的桥联结构型人工核酸BridgedNucleicAcidBNA。具体而言，可举出2’位的氧原子与4’位的碳原子介由亚甲基桥联而成的锁人工核酸（LockedNucleicAcidLNA[TetrahedronLetters，38,87351997及Tetrahedron，54,36071998]、亚乙基桥联结构型人工核酸（EthylenebridgednucleicacidENA[NucleicAcidResearch，32，el752004]、限制性乙基（ConstrainedEthylcEt[TheJournalofOrganicChemistry75,15692010]、酰氨基桥联核酸（Amido-BridgedNucleicAcidAmNA[ChemBioChem13，25132012]及2’-0,4’-C-螺亚环丙基桥联核酸（2’-0,4’-C-SpirocyclopropylenebridgednucleicacidscpBNA[Chem.Commun.,51,97372015]等。[0315]此外，作为糖部修饰核苷酸，还可举出肽核酸（PNA[Acc.Chem.Res.，32,6241999]、氧基肽核酸（OPNA[J.Am.Chem.Soc·，123,46532001]、肽核糖核酸（PRNA[J·Am·Chem·Soc·，122，69002000]等。[0316]作为磷酸二酯键修饰核苷酸，只要是对核苷酸的磷酸二酯键的化学结构的一部分或全部用任意的取代基进行修饰或取代而成的核苷酸、或者用任意的原子进行取代而成的核苷酸即可，可以为任意的核苷酸，可举出例如磷酸二酯键被取代为硫代磷酸酯键而成的核苷酸、磷酸二酯键被取代为二硫代磷酸酯键而成的核苷酸、磷酸二酯键被取代为膦酸烷基酯键而成的核苷酸、磷酸二酯键被取代为氨基磷酸酯键而成的核苷酸等，优选可举出磷酸二酯键被取代为硫代磷酸酯键而成的核苷酸。[0317]作为碱基修饰核苷酸，只要是对核苷酸的碱基的化学结构的一部分或全部用任意的取代基进行修饰或取代而成的核苷酸、或者用任意的原子进行取代而成的核苷酸即可，可以为任意的核苷酸，可举出例如碱基内的氧原子被替换为硫原子而成的核苷酸、氢原子被替换为碳原子数1?6的烷基、卤素基团而成的核苷酸、甲基被替换为氢原子、羟基甲基、碳原子数2?6的烷基而成的核苷酸、氨基被替换为碳原子数1?6的烷基、碳原子数1?6的烷酰基、氧代基、羟基等而成的核苷酸。需要说明的是，代替胞嘧啶⑹而使用5-甲基胞嘧啶5-mC作为碱基修饰核苷酸也是本发明的优选方式之一。[0318]作为核苷酸衍生物，还可举出在核苷酸或者糖部、磷酸二酯键或碱基中的至少一者被修饰的核苷酸衍生物上直接或介由接头附加了下述其他化学物质而成的产物，所述其他化学物质为肽、蛋白质、糖、脂质、磷脂、酚嗪、叶酸、菲啶、蒽醌、吖啶、荧光素、罗丹明、香豆素、色素等，具体而言，可举出附加有5’-多胺的核苷酸衍生物、附加有胆固醇的核苷酸衍生物、附加有类固醇的核苷酸衍生物、附加有胆酸的核苷酸衍生物、附加有维生素的核苷酸衍生物、附加有Cy5的核苷酸衍生物、附加有Cy3的核苷酸衍生物、附加有6-FAM的核苷酸衍生物、以及附加有生物素的核苷酸衍生物等。[0319]核苷酸衍生物可以与核酸内的其他核苷酸或核苷酸衍生物形成桥联结构，如亚烷基结构、肽结构、核苷酸结构、醚结构、酯结构、及组合了这些结构中的至少一者的结构等。[0320]寡核苷酸还包括其分子中的部分或全部原子被质量数不同的原子（同位素取代而成的物质。[0321]在本说明书中，所谓“互补”，是指例如像腺嘌呤与胸腺嘧啶或尿嘧啶的关系、及鸟嘌呤与胞嘧啶的关系这样，可介由疏松的氢键在两个碱基之间进行碱基配对的关系。[0322]在本说明书中，所谓“互补的”，是指:不仅包括两个核苷酸序列完全互补的情况，还可在核苷酸序列之间具有0?30%、0?20%或0?10%的错配碱基，例如，与靶标mRNA互补的反义寡核苷酸可在与靶标mRNA的部分碱基序列完全互补的碱基序列中含有一个或多个碱基的替换。具体而言，反义寡核苷酸可相对于靶基因的靶序列而言具有1?8个优选1?6个、1?4个、1?3个，特别是2个或1个错配碱基。[0323]另外，所谓“互补的”，包括下述情况:一条核苷酸序列为在与另一条核苷酸序列完全互补的碱基序列中添加及或缺失了一个或多个碱基而得到的序列。例如，靶标mRNA与反义寡核苷酸可由于反义寡核苷酸中的碱基的添加及或缺失而在反义链及或靶标mRNA区域中具有1个或2个凸出碱基。[0324]其中，以下在记载有“互补的”的位置，以也涵盖“互补”的含义的方式记载。[0325]所谓本发明中使用的反义寡核苷酸，是指与编码靶基因的DNA、由编码靶基因的DNA转录的mRNA前体、mRNA、microRNA前体或microRNA互补的寡核苷酸，该反义寡核苷酸通过与作为靶标的DNA、mRNA前体或mRNA形成双链从而抑制DNA、mRNA前体、mRNA、microRNA前体或microRNA的功能。[0326]反义寡核苷酸中不仅涵盖与作为靶标的DNA、mRNA前体、mRNA、microRNA前体或microRNA完全互补的情况，而且还涵盖存在1或数个错配的情况，只要能够在严格的条件下与DNA、mRNA前体、mRNA、microRNA前体或microRNA杂交即可。[0327]就反义寡核苷酸而言，只要为与靶基因杂交的核酸即可，可导入至发夹寡聚物、环状寡聚物的形态中，也可在内部或末端含有凸出bulge或环loop等结构要素。[0328]反义寡核苷酸的长度为8?80个碱基，优选为8?30个碱基。例如，可以为8?20个碱基、10?20个碱基、13?20个碱基、13?16个碱基、13个碱基、14个碱基、15个碱基、16个碱基、17个碱基、18个碱基、19个碱基、20个碱基。[0329]反义寡核苷酸被导入至细胞内时，与互补的mRNA前体或mRNA结合，在立体上阻碍翻译为蛋白质，从而能够抑制靶基因的表达。[0330]另外，反义寡核苷酸还可在细胞内与互补的microRNA前体或microRNA结合，在立体上阻碍microRNA的功能。[0331]另外，反义寡核苷酸有时也在细胞内与互补的mRNA及mRNA前体结合而将mRNA及mRNA前体切断。作为这样的例子，介由RNaseH其为将RNA与DNA的双链的RNA链切断的核酸内切酶的作用是已知的。本发明的细胞内的反义寡核苷酸与mRNA及mRNA前体形成双链时，可被RNaseH所识别从而将互补的mRNA链酶解。[0332]为了诱导基于RNaseH的mRNA及mRNA前体的切断，具有4?80个连续的DNA区域的反义寡核苷酸是优选的。在该情况下，反义寡核苷酸优选具有〇?80%的糖部修饰核苷酸，更优选为10?60%，进一步优选为20?50%。另外，具有糖部修饰核苷酸时的连续的DNA区域更优选为4?20个，进一步优选为4?15个，最优选为5?10个。此外，反义寡核苷酸中的糖部修饰核苷酸的位置优选配置于5’末端附近及或3’末端附近，更优选配置于距5’端为全长的长度的25%以内的位置及或距3’端为全长的长度的25%以内的位置。[0333]对于反义寡核苷酸而言，也可以使其与互补的寡核酸形成双链，以双链核酸的形式导入至细胞内，由此诱导靶基因的表达抑制参见国际公开第2005113571号）。利用配体修饰此时的双链核酸的位置优选为互补的寡核酸的5’末端或3’末端。[0334]本发明中使用的反义寡核苷酸还可以通过使用与靶基因的启动子序列等互补的碱基序列来促进靶基因的表达参见国际公开第2013173601号及国际公开第2013173637号。[0335]作为制造反义寡核苷酸的方法，没有特别限定，可举出使用已知的化学合成的方法、或者酶转录法等。作为使用已知的化学合成的方法，可举出亚磷酰胺法、硫代磷酸酯法、磷酸三酯法、CEM法[NucleicAcidResearch，35,32872007]等，例如，可通过ABI3900高通量核酸合成仪AppliedBiosystems公司制来合成。合成结束后，进行从固相的脱离、保护基的脱保护及目标物的纯化等。理想的是，通过纯化而获得纯度为90%以上、优选95%以上的反义寡核苷酸。作为制造本发明的反义寡核苷酸的酶转录法，可举出下述方法:使用具有目标碱基序列的质粒或DNA作为模板，使用噬菌体RNA聚合酶例如T7、T3或SP6RNA聚合酶进行转录。[0336]本发明中使用的双链寡核苷酸可以由任意的寡核苷酸或其衍生物构成，只要为含有与靶标mRNA的一部分碱基序列互补的碱基序列的核酸及或含有与该核酸的碱基序列互补的碱基序列的核酸即可。[0337]本发明中使用的双链寡核苷酸可以为任意长度，只要含有与靶标mRNA序列互补的碱基序列的核酸、与含有与该核酸的碱基序列互补的碱基序列的核酸能够形成双链即可，能够形成双链的序列的长度通常为11?35个碱基，优选为15?30个碱基，更优选为17?25碱基，进一步优选为17?23个碱基，尤其优选为19?23个碱基。[0338]作为本发明中使用的、抑制靶标蛋白质的表达的双链寡核苷酸，可优选使用:单链核酸，其为含有与靶标mRNA序列互补的碱基序列的核酸，并且可抑制靶标蛋白质的表达;或者双链核酸，其由含有与靶标mRNA序列互补的碱基序列的核酸、和含有与该核酸的碱基序列互补的碱基序列的核酸构成，并且可抑制靶标蛋白质的表达。[0339]双链寡核苷酸也可以通过使用由含有与靶基因的启动子序列等互补的碱基序列的核酸、和含有与该核酸的碱基序列互补的碱基序列的核酸构成的分子来促进靶基因的表达[NucleicAcidResearch，41，100862013，Hepatology，59,2162014]〇[0340]所谓双链寡核苷酸，是指两条寡核苷酸配对而具有双链区域的核苷酸。所谓双链区域，是指构成双链的核苷酸或其衍生物构成碱基对而形成双链的部分。双链区域通常为11?27个碱基对，优选为15?25个碱基对，更优选为15?23个碱基对，进一步优选为17?21个碱基对。[0341]构成双链寡核苷酸的单链寡核苷酸通常包含11?30个碱基，优选包含15?29个碱基，更优选包含15?27个碱基，进一步优选包含15?25个碱基，尤其优选包含17?23个碱基。[0342]就双链寡核苷酸而言，在紧连着双链区域的3’侧或5’侧具有未形成双链的额外核苷酸或核苷酸衍生物时，将其称为突出部overhang。当具有突出部时，构成突出部的核苷酸可以是核糖核苷酸、脱氧核糖核苷酸或它们的衍生物。[0343]作为具有突出部的双链寡核苷酸，可以使用在至少一条链的3’末端或5’末端具有由1?6个碱基通常为1?3个碱基构成的突出部的双链寡核苷酸，优选使用具有由2个碱基构成的突出部的双链寡核苷酸，可举出例如具有由dTdT或UU构成的突出部的双链寡核苷酸。突出部可仅存在于反义寡核苷酸中，仅存在于有义寡核苷酸中，以及存在于反义寡核苷酸和有义寡核苷酸这两者中，优选使用在反义寡核苷酸中具有突出部的双链寡核苷酸。需要说明的是，反义寡核苷酸包含双链区域和与其相连的突出部。[0344]作为双链寡核苷酸，可使用由与靶基因的碱基序列或其互补链的碱基序列相同的序列组成的核酸，也可使用由该核酸的至少一条链的5’末端或3’末端被削除1?4个碱基而得到的核酸、和含有与该核酸的碱基序列互补的碱基序列的核酸构成的双链核酸。[0345]双链寡核苷酸可以是RNA彼此形成双链的双链RNAdsRNA、DNA彼此形成双链的双链DNAdsDNA、或RNA与DNA形成双链的杂合核酸。或者，双链中的一条链或两条链可以是DNA和RNA的嵌合核酸。优选为双链RNAdsRNA。[0346]优选反义寡核苷酸的从5’末端起算第2个核苷酸与靶标mRNA序列的3’末端起算的第2个脱氧核糖核苷酸互补，更优选反义寡核苷酸的从5’末端起算的第2?7个核苷酸与靶标mRNA序列的从3’末端起算的第2?7个脱氧核糖核苷酸完全互补，进一步优选反义寡核苷酸的从5’末端起算第2?11个核苷酸与靶标mRNA序列的从3’末端起算第2?11个脱氧核糖核苷酸完全互补。另外，优选反义寡核苷酸的从5’末端起算第11个核苷酸与靶标mRNA序列的从3’末端起算第11个脱氧核糖核苷酸互补，更优选反义寡核苷酸的从5’末端起算第9?13个核苷酸与靶标mRNA序列的从3’末端起算第9?13个脱氧核糖核苷酸完全互补，进一步优选反义寡核苷酸的从5’末端起算第7?15个核苷酸与靶标mRNA序列的从3’末端起算第7?15个脱氧核糖核苷酸完全互补。[0347]就修饰核苷酸而言，优选相对于双链核酸区域内的核苷酸含有50?100%，更优选含有70?100%，进一步优选含有90?100%。[0348]双链寡核苷酸可化学合成，通常可通过使用固相寡核苷酸合成法来进行合成（例如，参见Usmanetal.，美国专利第5,804,683号说明书;美国专利第5,831，071号说明书；美国专利第5,998,203号说明书;美国专利第6,117,657号说明书;美国专利第6,353,098号说明书;美国专利第6,362,323号说明书;美国专利第6,437，117号说明书;美国专利第6，469,158号说明书；Scaringeetal.，美国专利第6,111,086号说明书;美国专利第6,008，400号说明书;美国专利第6，111，086号说明书）。[0349]RNA可通过酶合成或部分全部有机合成而生成，另外，经修饰的核糖核苷酸可通过在体外进行酶合成或有机合成而导入。在一个实施方式中，各链以化学方式制备。以化学方式合成RNA分子的方法在该技术领域中是已知的[参见NucleicAcidsResearch，32,9361998]〇[0350]作为本发明中使用的RNA，可举出包含靶基因的mRNA的连续15?30个碱基优选为17?25个碱基、更优选为19?23个碱基序列（以下记为序列X及与序列X互补的碱基序列以下记为互补的序列X’）的RNA，可举出例如：由含有序列X的有义寡核苷酸及含有互补的序列X’的反义寡核苷酸构成的双链RNA;具有利用间隔寡核苷酸将该有义寡核苷酸与该反义寡核苷酸连结而成的发夹结构的RNA。[0351]作为含有序列X的有义寡核苷酸，可举出：仅含有序列X作为碱基的RNA以下记为序列X链）；在序列X链的3’端或5’端或者两端附加有1?6个优选为2?4个相同或不同的核苷酸而成的RNA。[0352]作为含有互补的序列X’的反义寡核苷酸，可举出：仅含有互补的序列X’作为碱基的RNA以下记为互补的序列X’链）；在互补的序列X’链的3’端或5’端或者两端附加有1?6个优选为2?4个相同或不同的核苷酸而成的双链RNA等。[0353]作为具有利用间隔寡核苷酸将含有序列X的有义寡核苷酸与含有互补的序列X’的反义寡核苷酸连结而成的发夹结构的RNA的间隔寡核苷酸，优选为6?12个碱基的核苷酸，其5’端的序列优选为两个U。作为间隔寡核苷酸的例子，可举出包含UUCAAGAGA的碱基序列的寡核苷酸。关于利用间隔寡核苷酸进行连结的2个RNA的顺序，任一者均可以为5’侧，优选含有序列X的有义链为5M则。[0354]附加于序列X链及互补的序列X’链上的核苷酸、以及间隔寡核苷酸的碱基可以为鸟嘌呤、腺嘌呤、胞嘧啶、胸腺嘧啶及尿嘧啶中的任一种或多种，另外，键合于各碱基上的糖可以为核糖、脱氧核糖或2’位的羟基被修饰基团取代而成的核糖中的任意，作为所附加的核苷酸，更优选为尿苷酸0J及脱氧胸苷酸dT中的任一种或两种。另外，可以使附加于序列X链的3’端上的核苷酸的碱基序列为与在靶基因的mRNA内相邻于序列X的核苷酸的碱基序列相同的碱基序列。另外，还可以使附加于互补的序列X’链的3’端上的核苷酸的碱基序列为与在靶基因的mRNA内相邻于序列X的核苷酸的碱基序列互补的碱基序列。[0355]作为本发明中使用的RNA的更优选的例子，例如可举出：双链RNAa，其由含有序列X的有义寡核苷酸及含有互补的序列X’的反义寡核苷酸构成，序列X为靶基因的mRNA的连续19?21个碱基的序列，有义寡核苷酸由序列X链及附加于序列X链的3’端上的2?4个相同或不同的核苷酸组成，反义寡核苷酸由互补的序列X’链及附加于互补的序列X’链的3’端上的2?4个相同或不同的核苷酸组成;双链RNA⑹，其由含有序列X的有义寡核苷酸及含有互补的序列X’的反义寡核苷酸构成，序列X为靶基因的mRNA的连续23?25个碱基的序列，有义寡核苷酸为序列X链，反义寡核苷酸为互补的序列X’链;双链RNAc，其由含有序列X的有义寡核苷酸及含有互补的序列X’的反义寡核苷酸构成，序列X为靶基因的mRNA的连续23?27个碱基的序列，有义寡核苷酸由序列X链及附加于序列X链的3’端上的2?4个相同或不同的核苷酸组成，反义寡核苷酸由互补的序列X’链及附加于互补的序列X’链的3’端上的2?4个相同或不同的核苷酸组成，附加于互补的序列X’链的3’端上的核苷酸的碱基序列为与在靶基因的mRNA内相邻于序列X的核苷酸的碱基序列互补的碱基序列;等等。[0356]另外，作为本发明中使用的RNA，优选可举出具有利用RNA干扰RNAi来抑制该靶基因的表达的作用的RNA。[0357]对于单链寡核苷酸而言，使用固相亚磷酰胺法[参见NucleicAcidsResearch，30，24351993]来合成，进行脱保护，并在NAP-5柱（AmershamPharmaciaBiotech，Piscataway，NJ上进行脱盐。寡聚物使用离子交换高效液相色谱法（IE-HPLC进行纯化，所述离子交换高效液相色谱法中采用了使用15分钟工序的线性梯度的AmershamSource15Q柱-1.0cm高度25cmAmershamPharmaciaBiotech，Piscataway，NJ。就梯度而言，从90:10的缓冲液A:B变化至52:48的缓冲液A:B，缓冲液A是pH为8.5的lOOmmolL的Tris，并且缓冲液B是pH为8.5的lOOmmolL的TrislmolL的NaCl。在260nm下对试样进行监测，收集对应于全长寡核苷酸种类的峰并汇总，利用NAP-5柱进行脱盐，并进行冷冻干燥。[0358]各单链寡核昔酸的纯度通过利用BeckmanPACE5000BeckmanCoulter、Inc·，Fullerton，Calif的毛细管电泳CE来确定。CE毛细管具有ΙΟΟμπι的内径，含有ssDNAIOORGelBeckman-Coulter。典型地，将约0·6nmoIe的寡核苷酸注射至毛细管，在444Vcm的电场中施行，通过260nm处的UV吸光度来进行检测。改性Tris-硼酸-7molL-尿素电泳缓冲液从Beckman-Coulter购入。可获得用于下述实验的、至少为90%纯度利用CE评价的单链寡核苷酸。化合物同一性是按照制造商推荐的方案、通过利用V〇yagerDE.TM.Biospectometry工作站（AppliedBiosystems，FosterCity，Calif.的基质辅助激光解吸电离飞行时间型MALDI-T0F质谱法进行验证的。单链寡核苷酸的相对分子质量可在预想的分子质量的0.2%以内得到。[0359]使单链寡核苷酸以ΙΟΟμπιοΙL的浓度再次悬浮于包含lOOmmolL乙酸钾、30mmolLHEPES的pH为7.5的缓冲液中。将互补的有义链及反义链以同等的摩尔量进行混合，得到50μmoIL双链寡核苷酸的最终溶液。对试样加热5分钟直至95°C，在使用前冷却至室温。双链核酸于-20°C进行保存。使单链寡核苷酸冷冻干燥、或于_80°C储存于无核酸酶的水中。[0360]Ll及L2各自独立地为糖配体。[0361]本发明中，糖配体是指能够与在靶细胞中表达的受体结合的来自糖类（单糖、二糖、三糖及多糖等的基团。本发明中，糖配体通过ο-键与作为SI及S2的接头相键合时，除了参与构成糖配体的糖类的键合的羟基以外的部分表示作为来自糖类的基团的糖配体。本发明中，选择成为寡核苷酸的靶细胞的糖配体即可。[0362]作为单糖，可举出例如阿洛糖、醛糖、阿拉伯糖、克拉定糖（cIadinose、赤藓糖erythrose、赤藓酮糖（erythrulose、果糖、D-岩藻糖醇、L-岩藻糖醇、岩藻糖胺fucosamine、岩藻糖、墨角藻糖（fuculose、半乳糖胺、D-半乳糖氨醇（D-galactosaminitol、N-乙酰半乳糖胺、半乳糖、氨基葡萄糖、N-乙酰氨基葡萄糖、葡糖胺醇、葡萄糖、葡萄糖-6-磷酸、古洛糖、甘油醛、L-甘油-D-甘露庚糖、甘油、甘油酮、古洛糖、艾杜糖、来苏糖、甘露糖胺、甘露糖、甘露糖-6-磷酸、阿洛酮糖、异鼠李糖、异鼠李糖胺、鼠李糖醇、鼠李糖胺、鼠李糖、核糖、核酮糖、景天庚糖（sedoheptulose、山梨糖、塔格糖、塔罗糖talose、酒石酸、苏糖、木糖、及木酮糖等。[0363]作为二糖、三糖、多糖，可举出例如阿比可糖、阿卡波糖acarbose、amicetose、支链淀粉、直链淀粉、序菜糖、arcanose、蛔糖ascarylose、抗坏血酸、2-脱氧-6-鼠李糖、纤维二糖、纤维三糖、纤维素、马铃薯三糖、查尔糖chalcose、甲壳素、可立糖colitose、环糊精、磁麻糖、糊精、2-脱氧核糖、2-脱氧葡萄糖、2-脱氧毛地黄糖（diginose、毛地黄糖digitalose、毛地黄毒糖（digitoxose、evalose、evemitrose、低聚果糖（fructo-oligosaccharide、半乳寡糖（galto-oligosaccharide、龙胆三糖、龙胆二糖、葡聚糖、糖原、肝糖、金缕梅糖、肝素、菊糖、异左旋葡萄糖酮、异麦芽糖、异麦芽三糖、异葡糖基麦芽糖isopanose、曲二糖、乳糖、乳糖胺、乳糖二胺、昆布二糖、左旋葡聚糖、左旋葡萄糖酮、β-麦芽糖、麦芽三糖、低聚甘露糖、甘露三糖、松三糖、松二糖、胞壁酸、碳霉糖、6-脱氧-D-阿洛糖、神经氨糖酸、含有唾液酸的糖链、黑曲霉糖、野艽霉素、诺维糖、夹竹桃糖、潘糖、泊雷糖、车前糖、樱草糖、棉子糖、玫瑰糖rhodinose、芦丁糖、箭毒羊角拗糖sarmentose、景天庚糖、景天庚醛聚糖（sedoheptulosan、茄三糖、槐糖、水苏糖、链霉糖、蔗糖、α，α-海藻糖、海藻糖胺、松二糖、泰威糖、木二糖、伞形糖等。[0364]糖类中的各单糖可以为D体或L体，也可以为D体与L体以任意比例形成的混合物。[0365]糖类也可包含:脱氧糖将醇羟基替换为氢原子而得到的物质）、氨基糖将醇羟基替换为氨基而得到的物质）、硫代糖将醇羟基替换为巯基而得到的物质、或将C=O替换为C=S而得到的物质、或将环内的氧替换为硫而得到的物质）、硒代糖、碲代糖、氮杂糖将环内的碳替换为氮而得到的物质）、亚氨基糖将环内的氧替换为氮而得到的物质）、亚磷糖将环内的氧替换为磷而得到的物质）、磷杂糖将环内的碳替换为磷而得到的物质）、C_取代单糖用碳原子替换非末端碳原子中的氢原子而得到的物质）、不饱和单糖、醛醇（用CHOH基替换羰基而得到的物质）、醛糖酸将醛基替换为羧基而得到的物质）、酮基醛糖酸、糖醛酸、醛糖二酸等。[0366]关于氨基糖，作为糖类中的氨基单糖，可举出半乳糖胺、葡糖胺、甘露糖胺、岩藻糖胺、异鼠李糖胺、神经氨糖酸、胞壁酸、乳糖二胺、acosamine、bacillosamine、柔红糖胺、脱氧糖胺、福乐糖胺、加洛糖胺、卡糖胺kanosamine、kansosamine、碳霉糖胺、海藻糖胺、过骨胺（perosamine、6_脱氧-L-塔罗糖胺、绛红糖胺（purpurosamine、紫红糖胺rhodosamine等。另外，氨基糖的氨基可被乙酰基等替换。[0367]作为含有唾液酸的糖链，可举出在糖链非还原末端含有NeuAc的糖链，可举出含有NeuAc-Gal-GlcNAc的糖链、Neu5Aca2-6GalP1-3GlcNAc等。[0368]糖类中的各单糖可被取代基取代，只要能够与在靶细胞中表达的受体结合即可，例如，羟基可被取代，各单糖中的一个?多个氢原子可被叠氮化物及或芳基所述芳基可被取代取代。[0369]作为糖配体，与作为靶标的各器官相对应地选择与在靶细胞的表面表达的受体结合的糖配体是优选的，例如，靶细胞为肝细胞时，针对在肝细胞表面表达的受体的糖配体是优选的，针对去唾液酸糖蛋白受体ASGPR的糖配体是更优选的。[0370]作为针对ASGPR的糖配体，优选甘露糖或N-乙酰半乳糖胺，更优选N-乙酰半乳糖胺。[0371]作为与ASGPR的亲和性更高的糖配体，例如BioorganicMedicinalChemistry，17,72542009及JournalofAmericanChemicalSociety，134,19782012等中记载的糖衍生物是已知的，可使用这些糖衍生物。[0372]本发明中，SI、S2及S3为接头。[0373]Sl和S2只要为将作为糖配体的Ll和L2、与苯环连结的结构则没有特别限定，可采用核酸复合物中使用的已知结构。Sl与S2可以相同，也可以不同。[0374]作为糖配体的Ll和L2优选通过糖苷键与Sl及S2连结，Sl及S2可通过例如-CO-、-NH-、-0-、-S-、-0-C0-、-S-CO-、-NH-CO-、-C0-0-、-CO-S-或-CO-NH-键而分别与苯环连结。[0375]S3只要为将作为寡核苷酸的X与苯环连结的结构则没有特别限定，可采用核酸复合物中使用的已知结构。[0376]作为寡核苷酸的X优选通过磷酸二酯键与S3连结，S3可通过例如-〇-、-順-、-〇_、-S-、-0-C0-、-S-CO-、-NH-CO-、-C0-0-、-CO-S-或-CO-NH-键而与苯环连结。[0377]关于作为SI、S2及S3的接头，例如可采用国际公开第2009073809号、国际公开第2013075035号、国际公开第2015105083号、国际公开第2014179620号、国际公开第2015006740号中公开的结构。[0378]本发明中，核酸复合物优选为具有下述式2表示的结构的核酸复合物。[0379]式2:[0380][化学式61][0381][0382]式2中，[0383]X、L1、L2及S3各自与上文中的含义相同，[0384]?1、？2、？3、？4、？5及？6、以及11及了2各自独立，不存在或者为-〇-、-冊-、-〇-、-3-、-0-C0-、-S-CO-、-NH-CO-、-C0-0-、-CO-S-或-CO-NH-，[0385]Ql、Q2、Q3及Q4各自独立，不存在或者为取代或未取代的碳原子数1?12的亚烷基或-CH2CH2On-CH2CH2-，n为O?99的整数，[0386]Bl及B2各自独立地为连接键或下述式2-1表示的任一结构，各结构中的末端的黑圆点各自为与P2或P3、或者P5或P6的键合位点，1111、1112、1113及1114各自独立地为0?10的整数，[0387]式2-1:[0388][化学式62][0389][0390]pi及p2各自独立地为1、2或3的整数，[0391]ql、q2、q3及q4各自独立地为0?10的整数，[0392]其中，pi及p2各自为2或3的整数时，各P3及P6、Q2及Q4、T1及T2、以及Ll及L2可以相同或不同。[0393]P1及P4各自独立，不存在或者为-CO-、-NH-、-0-、-S-、-0-C0-、-S-⑶_、-NH-CO-、-C0-0-、-CO-S-或-CO-NH-，优选为-0-、-0-C0-、-NH-CO-或-CO-NH-，更优选为-0-、-NH-CO-或-CO-NH-，进一步优选为-NH-CO-。[0394]Pl或P4为例如-NH-CO-时，具有-NH-CO-苯环这样的部分结构。[0395]Ql、Q2、Q3及Q4各自独立，不存在或者为取代或未取代的碳原子数1?12的亚烷基或-CH2CH2On-CH2CH2-,η为0?99的整数，优选为取代或未取代的碳原子数1?12的亚烷基，更优选为未取代的碳原子数1?12的亚烷基，进一步优选为未取代的碳原子数1?6的亚烷基，更进一步优选为未取代的碳原子数1?4的亚烷基。[0396]Ρ2及Ρ5各自独立，不存在或者为-CO-、-NH-、-0-、-S-、-0-C0-、-S-⑶-、-NH-CO-、-C0-0-、-CO-S-或-CO-NH-，优选不存在或者为-C0-0-或-CO-NH-，更优选不存在或者为-CO-順-。卩2及P5为例如-CO-NH-时，具有Bl-CO-NH-Ql及B2-C0-NH-Q3这样的部分结构。[0397]优选地，_P2_Qlql-及_P5_Q3q3-各自独立，不存在或者为下述式3-1?式3-3表示的任一结构。[0398]式3-1:[0399][化学式63][0400][0401]式3-2:[0402][化学式64][0403][0404]式3-3:[0405][化学式65][0406][0407]式3-1?3-3中，[0408]m5及m6各自独立地为0?10的整数，式3-1?式3-3的结构中的末端的黑圆点各自为与Bl或B2、或者Pl或P4的键合位点。[0409]Bl及B2各自独立地为连接键、或下述式表示的任一结构，各结构中的末端的黑圆点各自为与P2或P3、或者P5或P6的键合位点，ml、m2、m3及m4各自独立地为0?10的整数。[0410][化学式66][0411][0412]Bl及B2优选为来自包含谷氨酸、天冬氨酸、赖氨酸、亚氨基二乙酸等非天然氨基酸的氨基酸、或1，3_丙二醇等氨基醇的基团，Bl及B2为来自谷氨酸及天冬氨酸的基团时，优选谷氨酸及天冬氨酸的氨基分别键合且P2及P5为-NH-CO-键，Bl及B2为来自赖氨酸的基团时，优选赖氨酸的羧基分别键合且P2及P5为-CO-NH-键，Bl及B2为来自亚氨基二乙酸的基团时，优选亚氨基二乙酸的氨基分别键合且P2及P5为-CO-键。[0413]本发明中，核酸复合物优选为具有下述式4-1?4-9表示的结构的核酸复合物。[0414]式4-1:[0415][化学式67][0416][0417]式4-2:[0418][化学式明][0419][0420]式4-3:[0421][化学式69][0422][0423]式4-4:[0424][化学式70][0425][0426]式4-5:[0427][化学式71][0428][0429]式4-6:[0430][化学式72][0431][0432]式4-7:[0433][化学式73][0434][0435]式4-8:[0436][化学式74][0437][0438]式4-9:[0439][化学式75][0440][0441]式4-1?4-9中，[0442]乂、1^1、1^、33、？3、？6、1'1、了2、〇2、〇4、92及94各自与上文中的含义相同。[0443]P3及P6各自独立，不存在或者为-CO-、-NH-、-0-、-S-、-0-C0-、-S-⑶_、-NH-CO-、-C0-0-、-CO-S-或-CO-NH-，优选为-0-C0-或-NH-CO-，更优选为-NH-CO-。P3及P6为例如-NH-CO-时，分别具有B1-NH-C0-Q2及B2-NH-C0-Q4这样的部分结构。[0444]T1及T2各自独立，不存在或者为-CO-、-NH-、-0-、-S-、-0-C0-、-S-⑶-、-NH-CO-、-C0-0-、-CO-S-或-CO-NH-，优选为-0-或-S-，更优选为-0-。[0445]本发明中，核酸复合物优选为具有下述式5表示的结构的核酸复合物。[0446]式5中，式2中的Pl与P4、P2与P5、P3与P6、Q1与Q3、Q2与Q4、B1与B2、T1与T2、L1与L2、pi与p2、ql与q3以及q2与q4各自相同。[0447]式5:[0448][化学式76][0449][0450]式5中，[0451]父、33、？1、？2、卩3、〇1、〇2、81、1'1、1^1、？1、91及92各自与上文中的含义相同。[0452]另外，式5中的父、33、？1、？2、？3、〇1、〇2、81、11、1^、？1、91及92各自可以为上述的优选基团，Pl优选为-C〇-NH-、-NH-C〇-或-0-〇[0453]式5中的-P2-Q1ql-优选不存在或者为上述式3-1?式3-3表示的任一结构。[0454]本发明中，核酸复合物优选为具有下述式6-1?6-9表示的结构的核酸复合物。[0455]式6-1:[0456][化学式77][0457][0458]式6-2:[0459][化学式78][0460][0461]式6-3:[0462][化学式79][0463][0464]式6-4:[0465][化学式80][0466][0467]式6-5:[0468][化学式81][0469][0470]式6-6:[0471][化学式82][0472][0473]式6-7:[0474][化学式83][0475][0476]式6-8:[0477][化学式84][0478][0479]式6-9:[0480][化学式85][0481][0482]式6-1?式6-9中，[0483]乂、53、？3、〇2、11、及1^各自与上文中的含义相同。[0484]本发明中，核酸复合物优选为具有下述式7-1?式7-9中任一者表不的结构的核酸复合物。[0485]式7-1:[0486][化学式86][0487][0488]式7-2:[0489][化学式87][0490][0491]式7-3:[0492][化学式88][0493][0494]式7-4:[0495][化学式89][0496][0497]式7-5:[0498][化学式90][0499；[0500]式7-6:[0501][化学式91][0502][0503]式7-7:[0504][化学式92][0505][0506]式7-8:[0507][化学式93][0508][0509]式7-9:[0510][化学式94][0511][0512]式7-1?式7-9中，[0513]X、L1、L2及S3各自与上文中的含义相同。Ll与L2可以相同也可以不同，优选相同。[0514]式7-1?式7-9中，也可以通过向各亚烷基部分导入链长不同的亚烷基链、或者将酰胺键等替换为其他键，从而制造具有式7-1?式7-9表示的结构的核酸复合物以外的核酸衍生物。[0515]本发明中，核酸复合物优选为具有下述式11表示的结构的核酸复合物。[0516]式11:[0517][化学式％][0518][0519]式11中，[0520]L1、L2、S1及S2各自与上文中的含义相同，[0521]P7及P8各自独立，不存在或者为-CO-、-NH-、-0-、-S-、-0-C0-、-S-⑶-、-NH-CO-、-C0-0-、-CO-S-或-CO-NH-，[0522]Q5、Q6及Q7各自独立，不存在或者为取代或未取代的碳原子数1?12的亚烷基或-CH2CH2On8-CH2CH2-，n8为0?99的整数，[°523]B3在本说明书中被称为分支单元branchunit，为下述式11-1表示的任一结构，曲折线处各自是指与Q5及Q6的连接键，[0524]式11-1:[0525][化学式96][0526][0527]q5及q6各自独立地为0?10的整数。[0528]P7不存在或者为-CO-、-NH-、-0-、-S-、-0-C0-、-S-⑶-、-NH-CO-、-⑶-0-、-CO-S-或-CO-NH-，优选为-0-、-NH-CO-或-CO-NH-，更优选为-0-或-NH-CO-A7为例如-0-时，具有苯环-〇-这样的部分结构。[0529]P8不存在或者为-CO-、-NH-、-0-、-S-、-0-C0-、-S-⑶-、-NH-CO-、-⑶-0-、-CO-S-或-CO-NH-，当P8存在时，优选为-C0-0-或-CO-NH-，更优选为-CO-NH1P8为例如-CO-NH-时，具有Q6-C0-NH-这样的部分结构。[0530]Q5、Q6及Q7各自独立，不存在或者为取代或未取代的碳原子数1?12的亚烷基或-CH2CH2On8-CH2CH2-，n8为O?99的整数，优选为取代或未取代的碳原子数1?12的亚烷基，更优选为未取代的碳原子数1?12的亚烷基，进一步优选为未取代的碳原子数1?6的亚烷基，更进一步优选为未取代的碳原子数1?4的亚烷基。[0531]-^7-05’、父及?〇15〇1161'与上文中的含义相同。）[0736]化合物ΙΙΓ可使用化合物III-A、在与制造方法1的工序1至工序6同样的条件下制造。需要说明的是，化合物ΙΠ-Α可以以市售品的形式得到。[0737]工序15[0738]化合物（III-B可使用化合物（III-A、在与制造方法1的工序1同样的条件下制造。[0739]化合物（III-A可以以市售品的形式购入。[0740]工序16[0741]化合物（III-C可使用化合物（III-B、在与制造方法1的工序2同样的条件下制造。[0742]工序17[0743]化合物（III-E可使用化合物（III-C、在与制造方法1的工序3同样的条件下制造。[0744]工序18?20[0745]化合物ΙΙΓ可使用化合物III-E、在与制造方法1的工序4?工序6同样的条件下制造。[0746]另外，在上述工序17中，也可根据需要将化合物（I-D分割为两个单元，分两个阶段与化合物III-C缩合来进行。具体而言，例如R-Q’为-NH-C0-Q4’-CO-的情况下Q4’为取代或未取代的碳原子数1?12的亚烷基），在工序17中，利用与工序17同样的方法，使化合物III-C与CH3CH2-0-C0-Q4’-CO-OHQ4’与上文中的含义相同）缩合，将得到的化合物的乙酯在乙醇、水等溶剂中用氢氧化锂等碱进行水解，然后进一步与R’-NH2R’与上文中的含义相同）缩合，由此可得到目标化合物。需要说明的是，CH3CH2-0-C0-Q4’-CO-OHQ4’与上文中的含义相同）及R’-NH2R’与上文中的含义相同）可利用已知的方法（例如参见JournalofAmericanChemicalSociety，136,169582014或以其为基准的方法而得到。[0747]作为示例示出了Q为-CO-的情况，但对于Q并非-CO-时的化合物而言，也可通过适当变更Q的结构，利用与上述同样的方法、已知的方法或它们的组合，适当变更反应条件而制备。[0748]制造方法4[0749]对于本发明中的核酸衍生物而言，可以以具有式（IV’）表示的部分结构的化合物的制造方法的形式来示例其制造方法。[0750][化学式120][0751][0752]式中，011'1'、？111〇3、1?、1?’、’、乂及?〇15〇1161'与上文中的含义相同。）[0753]化合物IV’）可使用化合物IV-A、在与制造方法1的工序1至工序6同样的条件下制造。需要说明的是，化合物IV-A可以以市售品的形式得到。[0754]另外，在上述工序23中，也可根据需要将化合物（I-D分割为两个单元，分两个阶段与化合物IV-C缩合来进行。具体而言，例如R’-Q’为-NH-C0-Q4’-CO-的情况下Q4’为取代或未取代的碳原子数1?12的亚烷基），在工序23中，利用与工序23同样的方法使化合物IV-C与CH3CH2-0-C0-Q4’-C0-0HQ4’与上文中的含义相同）缩合，将得到的化合物的乙酯在乙醇、水等溶剂中用氢氧化锂等碱进行水解，然后进一步与R’-NH2R’与上文中的含义相同）缩合，由此可得到目标化合物。需要说明的是，CH3CH2-0-C0-Q4’-C0-0HQ4’与上文中的含义相同）及R’-NH2R’与上文中的含义相同）可利用已知的方法（例如参见JournalofAmericanChemicalSociety，136,169582014或以其为基准的方法而得到。[0755]作为示例示出了Q为-CO-的情况，但对于Q并非-CO-时的化合物，也可通过适当变更Q的结构，利用与上述同样的方法、已知的方法或它们的组合，并适当变更反应条件而制备。[0756]制造方法5[0757]对于本发明中的核酸衍生物而言，可以以具有式V’）表示的部分结构的化合物的制造方法的形式来示例其制造方法。[0758][化学式121][0759][0760]式中，DMTr、R、R’、X、Q’、TBDMS、Fmoc及Polymer与上文中的含义相同。）[0761]化合物V’）可使用化合物（IV-A、在与制造方法2的工序1至工序7同样的条件下制造。需要说明的是，化合物IV-A可以以市售品的形式得到。[0762]另外，在上述工序31中，也可根据需要将化合物（I-D分割为两个单元，分两个阶段与化合物V-D缩合来进行。具体而言，例如R’-Q’为-NH-C0-Q4’-CO-的情况下Q4’为取代或未取代的碳原子数1?12的亚烷基），在工序31中，利用与工序31同样的方法使化合物V-D与CH3CH2-0-C0-Q4’-CO-OHQ4’与上文中的含义相同缩合，将得到的化合物的乙酯在乙醇、水等溶剂中用氢氧化锂等碱进行水解，然后进一步与R’-NH2R’与上文中的含义相同）缩合，由此可得到目标化合物。需要说明的是，CH3CH2-0-C0-Q4’-CO-OHQ4’与上文中的含义相同）及R’-NH2R’与上文中的含义相同）可利用已知的方法（例如参见JournalofAmericanChemicalSociety，136,169582014或以其为基准的方法而得到。[0763]作为示例示出了Q为-CO-的情况，但对于Q并非-CO-时的化合物，也可通过适当变更Q-OH的结构，利用与上述同样的方法、已知的方法或它们的组合，并适当变更反应条件而制备。[0764]制造方法6[0765]以下示例在寡核苷酸的5’末端键合有糖配体-系链-分支单元的本发明的核酸复合物的制造方法。[0766][化学式122][0767][0768]式中，R、R’、Q’、DMTr及X与上文中的含义相同）[0769]工序35[0770]化合物I-H可通过下述方式制造:在无溶剂的条件下或在溶剂中，在碱及反应促进剂共存下，于室温与200°C之间的温度，使化合物（II-E与2-氰乙基-N，N，N’，N’-四异丙基亚磷酰二胺反应5分钟?100小时。[0771]作为溶剂，可举出制造方法1的工序2中示例的溶剂。[0772]作为碱，可举出制造方法1的工序3中示例的碱。[0773]作为反应促进剂，可举出例如IH-四唑、4,5_二氰基咪唑、5-乙硫基四唑、5-苄硫基四唑等，可以以市售品的形式购入。[0774]工序36[0775]将寡核苷酸链伸长，最后使用化合物I-H，用糖配体-系链-分支单元对寡核苷酸的5’末端进行修饰，然后进行从固相的脱离、保护基的脱保护及纯化，由此能够制造化合物Γ。此处，从固相的脱离、保护基的脱保护及纯化中，可分别以与制造方法1的工序7同样的方式进行制造。[0776]制造方法7[0777]以下示例在寡核苷酸的5’末端键合有糖配体-系链-分支单元的本发明的核酸复合物的制造方法。[0778]可在与制造方法6的工序35及36同样的条件下进行制造。[0779][化学式I23][0780][0781]式中，R、R’、Q’、DMTr及X与上文中的含义相同）[0782]制造方法8[0783]以下示例在寡核苷酸的5’末端键合有糖配体-系链-分支单元的本发明的核酸复合物的制造方法。[0784]可在与制造方法6的工序35及36同样的条件下进行制造。[0785][化学式124][0786][0787]式中，R、R’、Q’、DMTr及X与上文中的含义相同）[0788]制造方法9[0789]以下示例在寡核苷酸的5’末端键合有糖配体-系链-分支单元的本发明的核酸复合物的制造方法。[0790]可在与制造方法6的工序35及36同样的条件下进行制造。[0791][化学式125][0792][0793]式中，R、R’、Q’、DMTr及X与上文中的含义相同）[0794]制造方法10[0795]以下示例在寡核苷酸的5’末端键合有糖配体-系链-分支单元的本发明的核酸复合物的制造方法。[0796]可在与制造方法6的工序35及36同样的条件下进行制造。[0797][化学式126][0798][0799]式中，R、R’、Q’、DMTr及X与上文中的含义相同）[0800]制造方法11[0801]将构成双链核酸的在有义链的3’末端或5’末端具有糖配体-系链-分支单元的有义链、和构成双链核酸的反义链各自溶解于水或合适的缓冲液中，并进行混合，由此可得到具有双链核酸的核酸复合物。[0802]作为缓冲液，可举出例如乙酸缓冲液、Tris缓冲液、柠檬酸缓冲液、磷酸缓冲液、水等，可以将它们单独或混合而使用。[0803]作为有义链与反义链的混合比，相对于1当量有义链而言，反义链优选为0.5?2当量，更优选为0.9?1.1当量，进一步优选为0.95当量?1.05当量。[0804]另外，可在将该有义链与该反义链混合后适当进行退火处理。退火处理可通过下述方式进行:将有义链与反义链的混合物加热至优选50?100°C、更优选60?100°C、进一步优选80?100°C后，缓慢冷却至室温。[0805]反义链可按照上述的已知寡核苷酸合成法而得到。[0806]制造方法12[0807]对于本发明中的核酸衍生物而言，可以以具有式VI’）表示的部分结构的化合物的制造方法的形式来示例其制造方法。[0808][化学式I27][0809][0810]式中，DMTr、R、R’、X、Q’、Polymer、TBS及Fmoc与上文中的含义相同，RO及Rx相同或不同，表示氢原子、Cl?ClO的亚烷基或C3-C8的亚环烷基，W为Cl?ClO的亚烷基、C3-C8的亚环烷基，或者可与RO—起形成C4-C8的含氮杂环。）[0811]工序45[0812]化合物VI-B可使用化合物VI-A、在与制造方法1的工序1同样的条件下制造。[0813]化合物VI-A可以以市售品的形式得到、或者利用已知的方法例如BioorganicMedicinalChemistryLetters，第11卷，383-386页或以其为基准的方法而得到。[0814]工序46[0815]化合物VI-C可使用化合物VI-B、在与制造方法1的工序2同样的条件下进行制造。[0816]工序47[0817]化合物VI-D可使用化合物VI-C、在与制造方法1的工序3同样的条件下进行制造。[0818]工序48[0819]化合物VI-E可使用化合物VI-D、在与制造方法1的工序2同样的条件下制造。[0820]工序49[0821]化合物VI-G可使用化合物VI-E和化合物VI-F、在与制造方法1的工序3同样的条件下制造。[0822]工序50[0823]化合物VI-H可使用化合物VI-G、在与制造方法2的工序9同样的条件下制造。[0824]工序51?53[0825]化合物VI’）可使用化合物VI-H、化合物VI-I及化合物VI-J、在与制造方法1的工序4?6同样的条件下制造。[0826]工序45?53可利用已知的方法例如国际公开第2015105083号记载的方法或以其为基准的方法来实施。[0827]化合物（VI-F可利用已知的方法（例如，美国化学学会杂志（JournalofAmericanChemicalSociety，136卷，16958页，2014年记载的方法）或以其为基准的方法而得到。[0828]制造方法13[0829]式2中Pl及P4为-NH-C〇-、_〇-⑶-或-S-CO-的糖配体-系链单元可利用以下的方法制造。[0830][化学式128][0831][0832]式中，91、92、〇3、〇4、〇5、？2、？3、？5、？6、？7、1'1、丁2、1^1、1^41、9243及94各自与上文中的含义相同，ql’表示比ql小1的整数，q2’表示比q2小1的整数，P1’及P4’各自独立地表示-C0-0-、-⑶-NH-或-CO-S-，Z表示H、0H、NH2、SH、氯原子、溴原子、碘原子、甲磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基或羧酸，B1’及B2’表示下述式的结构体中的任一者，PG1、PG2、PG3、PG4、PG5、PG6及PG7各自表示合适的保护基。）[0833]式：[0834][化学式129][0835][0836]ml、m2、m3或m4各自独立地表示0?10的整数。[0837]工序54[0838]化合物VII-C可通过下述方式制造:在四氢呋喃等溶剂中，添加负载于聚合物上的三苯基膦，在冰冷却下，使化合物VII-A和化合物VII-B与偶氮二羧酸二异丙酯的甲苯溶液反应。[0839]作为溶剂，可举出制造工序1的工序2中示例的溶剂。[0840]化合物VII-A可以以市售品的形式得到。[0841]工序55[0842]化合物VII-D可使用化合物VII-C、在甲醇等溶剂中、在冰冷却下、在碱的存在下进行反应而制造。[0843]作为溶剂，可举出制造工序1的工序2中示例的溶剂。[0844]作为碱，可举出制造工序1的工序3中示例的碱。[0845]工序56[0846]化合物VII-F可使用化合物VII-D及化合物VII-E、在与制造工序1的工序3同样的条件下制造。[0847]工序57[0848]化合物VII-H可使用化合物VII-F及化合物VII-G、在与制造工序1的工序3同样的条件制造。[0849]工序58[0850]化合物VII-J可使用化合物VII-H及化合物VII-I、在与制造工序1的工序3同样的条件下制造。[0851]工序59[0852]化合物VII-L可使用化合物VII-J及化合物VII-K、在与制造工序1的工序3同样的条件下制造。[0853]工序60[0854]化合物VII-N可使用化合物VII-L及化合物VII-M、在与制造工序1的工序3同样的条件下制造。[0855]工序61?63[0856]化合物VII’）可使用化合物VII-O、化合物VII-P及化合物VIΙ-Φ、在与制造工序1的工序3同样的条件制造。[0857]工序DP[0858]可通过适当使用有机合成化学中常用的方法[例如，有机合成中的保护基第3版ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis，thirdedition、格林（T.W.Greene著，]〇11111;[167301181113.1999年等中记载的方法等]来制造。[0859]化合物VII-B、化合物VII-E、化合物VII-G、化合物VII-I、化合物VII-K、化合物VII-M、化合物VII-O、化合物VII-P及化合物VII-Q可以以市售品的形式得到、或者通过将“实验化学讲座第4版有机合成，p.258,丸善（1992年）”、“March’sAdvancedOrganicChemistry:Reactions,Mechanisms，andStructure，7thEdition”中记载的方法进行组合或以其为基准的方法而得到。[0860]制造方法14[0861]式4中P7为-0-的单元可利用以下的方法制造。[0862][化学式130][0863][0864]式中，95、〇6、？845各自与上文中的含义相同，22表示!1、0!1、冊2或3!1，？69及?610各自表示合适的保护基，LC表示糖配体-系链单元，E表示羧酸或马来酰亚胺。）[0865]工序64[0866]化合物VIII-C可使用化合物VIII-A及化合物VIII-B、在与制造工序1的工序3同样的条件下制造。[0867]化合物VIII-B可以以市售品的形式得到、或者通过将“实验化学讲座第4版有机合成，P.258,丸善（1992年）”、“March’sAdvancedOrganicChemistry:Reactions，Mechanisms，andStructure，7thEdition”中记载的方法组合或以其为基准的方法而得到。[0868]工序65[0869]化合物VIII’）可使用化合物VIII-C及化合物VIII-D、在与制造工序1的工序3同样的条件下制造。[0870]化合物VIII-D可以以市售品的形式得到、或者通过将“实验化学讲座第4版有机合成，P.258,丸善（1992年）”、“March’sAdvancedOrganicChemistry:Reactions，Mechanisms，andStructure，7thEdition”中记载的方法进行组合或以其为基准的方法而得到。[0871]工序DP[0872]可通过适当使用有机合成化学中常用的方法[例如，有机合成中的保护基第3版ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis，thirdedition、格林（T.W.Greene著，]〇11111;[167301181113.1999年等中记载的方法等]来制造。[0873]制造方法15[0874]式2中Pl及P4为-0-的糖配体-系链单元可利用以下的方法制造。[0875][化学式131][0876][0877]式中，91、92、〇3、〇4、？2、？3、？5、？6、1'1、丁2、1^1、1^41、9243、94、2、81’或82’各自与上文中的含义相同，ql’表示比ql小1的整数，q2’表示比q2小1的整数，PG8、PG9、PG10、PG11、PG12、PG13及PG14各自表示合适的保护基）[0878]式：[0879][化学式I32][0880][0881]1111、1112、1113及1114与上文中的含义相同。[0882]工序66[0883]化合物（IX-C可通过下述方式制造：将化合物（IX-A和化合物（IX-B溶解于N，Ν’-二甲基甲酰胺等溶剂中，加入碳酸氢钾等碱，于室温?200°C反应5分钟?100小时。[0884]作为溶剂，可举出制造工序1的工序2中示例的溶剂。[0885]作为碱，可举出制造工序1的工序3中示例的碱。[0886]工序67[0887]化合物（IX-E可通过下述方式制造：将化合物（IX-C和化合物（IX-D溶解于N，Ν’-二甲基甲酰胺等溶剂中，加入碳酸氢钾等碱，于室温?200°C反应5分钟?100小时。[0888]作为溶剂，可举出制造工序1的工序2中示例的溶剂。[0889]作为碱，可举出制造工序1的工序3中示例的碱。[0890]化合物IX-A可以以市售品的形式得到。[0891]工序68[0892]化合物（IX-G可使用化合物（IX-E及化合物（IX-F、在与制造工序1的工序3同样的条件下制造。[0893]工序69[0894]化合物（IX-I可使用化合物（IX-G及化合物（IX-H、在与制造工序1的工序3同样的条件下制造。[0895]工序70[0896]化合物（IX-K可使用化合物（IX-I及化合物（IX-J、在与制造工序1的工序3同样的条件下制造。[0897]工序71[0898]化合物（IX-M可使用化合物（IX-K及化合物（IX-L、在与制造工序1的工序3同样的条件下制造。[0899]工序72-74[0900]化合物（IX’）可使用化合物（IX-M、化合物（IX-N、化合物（IX-O及化合物（IX-P、在与制造工序1的工序3同样的条件下制造。[0901]工序DP[0902]可通过适当使用有机合成化学中常用的方法[例如，有机合成中的保护基第3版ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis，thirdedition，格林（T.W.Greene著，]〇11111;[167301181113.1999年等中记载的方法等]来制造。[0903]化合物（IX’-B、化合物（IX’-D、化合物（IX’-F、化合物（IX’-Η、化合物（IX’-J、化合物（IX’-L、化合物（IX’-N、化合物（IX’-0及化合物（IX’-P可以以市售品的形式得到、或者通过将“实验化学讲座第4版有机合成，ρ.258,丸善（1992年）”、“March’sAdvancedOrganicChemistry:Reactions,Mechanisms，andStructure，7thEdition”中记载的方法组合或以其为基准的方法而得到。[0904]制造方法16[0905]作为式1?式7的核酸复合物的制造方法，也可使用以下的方法。[0906][化学式133][0907][0908]式中，^：、〇5、？8、〇6与上文中的含义相同41-3!1表示在末端具有包含经3!1取代的Cl?ClO烷基的结构的寡核苷酸）[0909]工序75[0910]化合物X-B可通过下述方式制造:在溶剂中，于TC?100°C，使化合物VIII”）与化合物X-A反应10秒?100小时。[0911]作为溶剂，可举出水、磷酸缓冲液、乙酸钠缓冲液、二甲基亚砜等，它们可以单独使用或混合而使用。[0912]化合物VIII’）可通过使用制造方法14而得到。[0913]化合物（X-B也可通过已知的方法（例如生物偶联物化学（BioconjugateChemistry，第21卷，187-202页，2010年；或CurrentProtocolsinNucleicAcidChemistry，2010年，9月，CHAPTER:Unit4.41或以其为基准的方法而得到。[0914]工序76[0915]化合物X’）可通过下述方式制造:使用化合物X-B，在碳酸钠水溶液或氨水中等pH为8以上的条件下，于室温与200°C之间的温度，使其反应5分钟?100小时。[0916]制造方法17[0917]作为式1?式7的核酸复合物的制造方法，也可使用以下的方法。[0918][化学式134][0919][0920]式中，LC、Q5、P8、Q6与上文中的含义相同，X2-NH2表示在末端具有包含经冊2取代的Cl-Cl0烷基的结构的寡核苷酸）[0921]工序77[0922]化合物（XI-A可使用化合物（VIII”’）、通过已知的方法（例如生物偶联物化学BioconjugateChemistry，第26卷，1451-1455页，2015年中记载的方法或以其为基准的方法而得到。[0923]化合物VIII”’）可通过使用制造方法14而得到。[0924]工序78[0925]化合物（ΧΓ可使用化合物（XI-B、通过已知的方法（例如生物偶联物化学BioconjugateChemistry，第26卷，1451-1455页，2015年中记载的方法或以其为基准的方法而得到。[0926]工序79[0927]另外，作为其他方法，化合物XI’）可通过已知的方法例如参见生物偶联物化学BioconjugateChemistry，第22卷，1723-1728页，2011年）或以其为基准的方法、直接从化合物XI-A得到。[0928]本说明书中的核酸复合物也可以以例如酸加成盐、金属盐、铵盐、有机胺加成盐、氨基酸加成盐等盐的形式得到。[0929]作为酸加成盐，可举出例如盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐等无机酸盐、乙酸盐、马来酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐等有机酸盐，作为金属盐，可举出例如钠盐、钾盐等碱金属盐、镁盐、钙盐等碱土金属盐、铝盐、锌盐等，作为铵盐，可举出例如铵、四甲基铵等的盐，作为有机胺加成盐，可举出例如吗啉、昵啶等的加成盐，作为氨基酸加成盐，可举出例如赖氨酸、甘氨酸、苯丙氨酸等的加成盐。[0930]在想要制备本说明书的核酸复合物的盐的情况下，该复合物以期望的盐的形式得到时直接进行纯化即可，另外，以游离形式得到时，可以将该复合物溶解或悬浮于适当的溶剂中，加入相应的酸或碱，进行分离?纯化。另外，在将形成该复合物盐的抗衡离子转化为不同的抗衡离子时，可以将该复合物盐溶解或悬浮于适当的溶剂中，然后加入数当量?大幅过量的酸、碱及或盐氯化钠、氯化铵等无机盐等），并进行分离、纯化。[0931]本说明书的核酸复合物中有时也可存在几何异构体、光学异构体等立体异构体、互变异构体等，所有可能的异构体及它们的混合物均被包括在本发明内。[0932]另外，本说明书的核酸复合物有时也以与水或各种溶剂的加成物的形式存在，这些加成物也被涵盖在本发明内。[0933]此外，本发明的核酸复合物还涵盖分子中的部分或全部原子被质量数不同的原子同位素）（例如氘原子等取代而成的物质。[0934]本发明的药物组合物含有式1表示的核酸复合物。本发明的核酸复合物通过具有Ll及L2的糖配体而被靶细胞识别，并被导入至细胞内。[0935]对于本发明的核酸复合物而言，可以将其施予至哺乳动物，在生物体内使靶基因的表达降低或停止，由此抑制靶基因的表达，从而用于与靶基因相关的疾病的治疗。[0936]将本发明的核酸复合物作为治疗剂或预防剂使用时，作为施予途径，优选使用治疗时最有效的施予途径，但并没有特别限定，可举出例如静脉内施予、皮下施予及肌肉内施予等，优选为静脉内施予。[0937]施予量根据施予对象的病状、年龄、施予途径等的不同而不同，例如可以以换算为双链寡核苷酸的1天施予量为〇.Iyg?IOOOmg的方式施予，更优选以1天施予量为1?IOOmg的方式施予。[0938]作为适合于静脉内施予或肌肉内施予的制剂，可举出例如注射剂，也可以将制备的液剂直接作为例如注射剂等形态使用，也可通过例如过滤、离心分离等将溶剂从该液剂中除去而使用，还可将该液剂进行冷冻干燥而使用及或对加入有例如甘露醇、乳糖、海藻糖、麦芽糖或甘氨酸等赋形剂的液剂进行冷冻干燥而使用。[0939]为注射剂的情况下，优选在液剂或者除去了溶剂或进行了冷冻干燥的组合物中混合例如水、酸、碱、各种缓冲液、生理盐水或氨基酸输液等而制备注射剂。另外，还可以添加例如柠檬酸、抗坏血酸、半胱氨酸或EDTA等抗氧化剂、或者甘油、葡萄糖或氯化钠等等渗剂等而制备注射剂。另外，还可加入例如甘油等冷冻保存剂而进行冷冻保存。[0940]实施例[0941]以下，利用参考例、实施例及试验例对本发明具体地进行说明。但是，本发明并不限定于这些实施例及试验例。需要说明的是，实施例及参考例中示出的质子核磁共振光谱1HMffi是在270MHz、300MHz或400MHz下测定的，根据化合物及测定条件的不同，有时无法清楚地观测到交换性质子。另外，作为信号的多重度的表述，使用了通常所使用的表述，br是指broad，表示表观上为宽幅的信号。[0942]UPLC分析中使用了以下的条件。[0943]流动相A:含有0.1%甲酸的水溶液，B:乙腈溶液[0944]梯度:流动相B为10%_90%的线性梯度3分钟）[0945]柱:Waters公司制ACQUITYUPLCBEHC181.7ym，内径2.1X50mm[0946]流速：〇.8mLmin[0947]PDA检测波长：254nm检测范围为190-800nm[0948]参考例1糖配体单元的合成[0949][化学式I35][0950][0951]化合物2的合成[0952]工序1[0953]将通过美国化学学会杂志（JournalofAmericanChemicalSociety，第136卷，16958-16961页，2014年中记载的方法合成的化合物I0.8755g，1.9567mmol溶解于四氢呋喃（IOmL中，将1，3-二环己基碳二亚胺DCC，0.4247g，2.0584mmol和N-羟基琥珀酰亚胺0.2412g，2.0958mmol于室温搅拌一晚。将从反应混合物中析出的固体除去，在减压下蒸馏除去溶剂。将得到的混合物溶解于N，N’-二甲基甲酰胺DMF中，加入2-氨基乙基马来酰亚胺溴酸盐〇.6479g，2.5491mmol和二异丙基乙基胺（I.7mL，9.7835mmol，然后于室温搅拌一晚。在减压下，将反应液中的溶剂蒸馏除去，利用反相柱色谱法水甲醇=8020使其洗脱，由此得到化合物20.8502g，收率76%。[0954]ESI-MSmz:570M+H+；[0955]1H-NMRDMSO-D6δ:1.45-1.564H，m，1.783H，s，1.903H，s，1.972H，t，J=7.0Hz，2.003H，s，2.113H，s，3.18-3.192H，m,3.38-3.453H，m,3.64-3.71lH，m，3.85-3.89lH,m,4.01-4.043H,m,4.48lH,d,J=8.6Hz,4.95-4.98lH,m,5.211H,d,J=3.5Hz,6.992H,s,7.81-7.872H,m.[0956]化合物4的合成[0957]工序2[0958]将工序1中记载的化合物10.96028,2.1460111111〇1溶解于1^-二甲基甲酰胺1OmT,中，加入1'|-13〇3-乙二胺（3丨81]1-厶111'；[3]1公司制，0.68778,4.2921]11]1〇1、二异丙基乙基胺（I.90mL，10.87mmol、及2-1H-苯并三唑-1-基-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸盐和光纯药工业公司制，1.6437g，4.3229mmol，于室温搅拌一整夜。向反应液中加入水，用氯仿萃取2次，然后用饱和食盐水对有机层进行洗涤，用无水硫酸镁进行干燥。在减压下将溶剂蒸馏除去，得到化合物3的粗纯化物。[0959]ESI-MSmz:590M+H+[0960]工序3[0961]将工序2中合成的化合物31.2654g，2.1460mmol溶解于二氯甲烷15mL中，加入三氟乙酸4mL，于室温搅拌一晚。向反应液中加入水，用乙酸乙酯进行萃取，然后用饱和食盐水对有机层进行洗涤，用无水硫酸镁进行干燥。在减压下将溶剂蒸馏除去，利用反相柱色谱法冰甲醇=8020使其洗脱，由此得到化合物40.3879g，收率37%。[0962]ESI-MSmz:490M+H+;[0963]1H-NMRDMSO-D6δ:1.46-1.524H,m,1.783H,s,1.903H,s,2.003H,s,2.082H,t,J=7.4Hz,2.113H,s,2.852H,t,J=6.3Hz,3.272H,dd,J=12.3,6.2Hz,3.67-3.69lH,m,3.68-3.73lH,m,3.86-3.90lH,m,4.01-4.043H,m,4.49lH,dJ=8.4Hz,4.97lH,dd,J=Il,3,3.4Hz,5.221H,d,J=3.5Hz,7.861H,d,J=9.1Hz,7.95-8.02lH,m.[0964]参考例2分支单元的合成[0965]化合物7的合成[0966][化学式136][0967][0968]工序4[0969]将（2R，3R-1，3-二羟基丁烷-2-基氨基甲酸9H-芴-9-基）甲酯化合物5,Chem-ImpexInternational，Inc公司制，1·50g，4·58mmol溶解于卩比啶（20mL中，在冰冷却下，加入4，4’-二甲氧基三苯基氯甲烷东京化成工业公司制，1.7Ig，5.Mmmol，然后于室温搅拌2小时。将反应液用冰冷却，加入10%柠檬酸水溶液，用乙酸乙酯进行萃取，然后用饱和食盐水对有机层进行洗涤，用无水硫酸镁进行干燥。在减压下将溶剂蒸馏除去，用硅胶柱色谱法己烷乙酸乙酯=9010对残余物进行纯化，由此得到化合物61.07g，收率37%。[0970]ESI-MSmz:630M+H+[0971]工序5[0972]将工序4中合成的化合物61.07g，1.699mmol溶解于N，N-二甲基甲酰胺（IOmL中，于室温加入昵啶（0.336mL，3.40mmol并搅拌3小时。向反应液中加入水，用乙酸乙酯进行萃取，然后用饱和食盐水对有机层进行洗涤，用无水硫酸镁进行干燥。在减压下将溶剂蒸馏除去，用氨基硅胶柱色谱法氯仿甲醇=9010对残余物进行纯化，由此得到化合物70.598，收率85%。[0973]ESI-MSmz:408M+H+[0974]实施例1系链单元的合成1[0975]化合物16的合成[0976][化学式137][0977][0978]工序6[0979]将5-羟基间苯二甲酸二甲酯化合物8,和光纯药工业公司制，5.0443g，24mm〇l溶解于四氢呋喃和光纯药工业公司制25mL中，加入2-叔丁氧羰基氨基-1-乙醇东京化成工业公司制，4.0343g，25.03mmol、及负载于聚合物上的三苯基膦Sigma-Aldrich公司制，6.61g，25.2mmol，然后在冰冷却下，加入40%偶氮二甲酸二异丙酯DIAD甲苯溶液东京化成工业公司制，13.26mL，25.2_〇1，于室温搅拌一晚。将反应液过滤，在减压下将滤液蒸馏除去，然后用氨基硅胶柱色谱法（己烷乙酸乙酯=955?8020对残余物进行纯化，由此得到化合物95.3071g，收率63%。[0980]ESI-MSmz:254M+H+，以脱Boc体的形式检测[0981]工序7[0982]将工序6中合成的化合物95.3071g，15.02_〇1溶解于甲醇（25mL中，在冰冷却下，加入2molL氢氧化钠水溶液和光纯药工业公司制，13mL，于室温搅拌4小时。将反应液用冰冷却，加入10%柠檬酸水溶液，用乙酸乙酯进行萃取，然后用饱和食盐水对有机层进行洗涤，用无水硫酸镁进行干燥。在减压下将溶剂蒸馏除去，由此定量地得到化合物10。[0983]ESI-MSmz:324Μ-ΗΓ[0984]工序8[0985]将工序7中合成的化合物101.9296g，5.93mmol溶解于Ν，Ν’-二甲基甲酰胺70mL中，加入N-I-9Η-芴-9-基甲氧基羰基）-乙二胺盐酸盐（3.3493g，11.86mmol、二异丙基乙基胺5.18mL，29.7mmol、及2-1H-苯并三唑-1-基-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸盐4.5168g，11.88mmol，于室温搅拌4小时。将反应液用冰冷却，加入10%柠檬酸水溶液，用氯仿进行萃取，然后用饱和碳酸氢钠水溶液及饱和食盐水对有机层进行洗涤，用无水硫酸镁进行干燥。在减压下将溶剂蒸馏除去，用硅胶柱色谱法氯仿甲醇对残余物进行纯化，由此得到化合物113.4407g，收率68%。[0986]ESI-MSmz:898M+HC00-[0987]工序9[0988]将工序8中合成的化合物111.6087g，1.884mmol溶解于二氯甲烷20mL中，在冰冷却下，加入三氟乙酸5mL，64.9mmol，于室温搅拌4小时。在减压下，将反应液中的溶剂蒸馏除去，由此定量地得到化合物122.4079g。[0989]ESI-MSmz:798M+HC00-[0990]工序10[0991]将工序9中合成的化合物12386mg，0.512mmo1溶解于四氢呋喃（IOmL中，在冰冷却下，加入苯甲酰氯（175mg，1.024mm〇l，于室温搅拌1小时。在减压下将反应液中的溶剂蒸馏除去，用硅胶柱色谱法氯仿甲醇对残余物进行纯化，由此得到化合物13373mg，收率82%〇[0992]ESI-MSmz:888M+H+[0993]工序11[0994]将工序10中合成的化合物1310811^，0.122臟〇1溶解于二氯甲烷5111〇中，于室温加入二乙胺〇.5mL，4.8mmol，并搅拌1小时。在减压下将溶剂蒸馏除去，由此定量地得到化合物1454.9mg。[0995]ESI-MSmz:444M+H+[0996]工序12[0997]加入工序11中合成的化合物1418011^，0.406臟〇1、_，阶-双叔丁氧羰基-1^-赖氨酸Novabiochem公司制，295mg，0·852mmol、二异丙基乙基胺（0·354mL,2·029mmol、及2-1H-苯并三唑-1-基-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸盐324mg，0.852mmol，于室温搅拌一整夜。将反应液用冰冷却，加入10%柠檬酸水溶液，用氯仿进行萃取，然后用饱和食盐水对有机层进行洗涤，用无水硫酸镁进行干燥。在减压下将溶剂蒸馏除去，用氨基硅胶柱色谱法氯仿甲醇对残余物进行纯化，由此定量地得到化合物15450mg。[0998]ESI-MSmz:1101M+H+[0999]工序13[1000]将工序12中合成的化合物152.1558g，1.9593mmol溶解于二氯甲烷20mL中，在冰冷却下，加入三氟乙酸5mL，于室温搅拌4小时。在减压下，将反应液中的溶剂蒸馏除去，由此定量地得到化合物16。[1001]ESI-MSmz:700_+[1002]实施例2系链单元的合成2[1003]化合物20的合成[1004][化学式138][1005][1006]工序14[1007]将工序9中合成的化合物120.5716g，0.7582mm〇l、利用生物偶联物化学BioconjugateChemistry，第22卷,690-699页，2011年中记载的方法合成的十二烧酸单苄酯（0·4859mg，1·5164mmol、二异丙基乙基胺（0·662mL，3·79mmol、及2-1H-苯并三唑-1-基）-1，1，3,3-四甲基脲六氟磷酸盐（0.5766g，1.516mmol溶解于N，N二甲基甲酰胺12mL中，于室温搅拌1小时。将反应液用冰冷却，加入饱和柠檬酸水溶液，用氯仿进行萃取，然后用饱和食盐水对有机层进行洗涤，用无水硫酸镁进行干燥。在减压下将溶剂蒸馏除去，用硅胶柱色谱法（氯仿甲醇）对残余物进行纯化，由此得到化合物170.88g，收率84%〇[1008]ESI-MSmz:1057M+H+[1009]工序15[1010]将工序14中合成的化合物170.75458,0.714111111〇1溶解于二氯甲烷四氢呋喃20mL中，于室温加入二乙胺5mL，47.9mmol并搅拌一整夜。在减压下将溶剂蒸馏除去，由此定量地得到化合物18。[1011]ESI-MSmz:612_+[1012]工序16[1013]加入工序15中合成的化合物180·437g，0·7143mmol、Να，Νε_双叔丁氧羰基-L-赖氨酸办〇￥13；[03]161]1公司制，0.54838，1.5831111]1〇1、二异丙基乙基胺（0.6241111^，3.57mmol、2-1H-苯并三唑-1-基-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸盐0.5703g，1.5mmol，于室温搅拌2小时。向反应液中加入10%柠檬酸水溶液，用乙酸乙酯进行萃取，然后用饱和食盐水对有机层进行洗涤，用无水硫酸镁进行干燥。在减压下将溶剂蒸馏除去，由此得到化合物19的粗产物。[1014]ESI-MSmz:1269M+H+[1015]工序17[1016]将工序16中合成的化合物190.9^，0.7143111111〇1溶解于二氯甲烷（121^中，在冰冷却下，加入三氟乙酸3mL，38.9mmol，于室温搅拌4小时。在减压下，将反应液中的溶剂蒸馏除去，由此得到化合物20的粗产物。[1017]ESI-MSmz:869M+H+[1018]实施例3系链单元的合成3[1019]化合物23的合成[1020][化学式139][1021][1022]工序18[1023]将工序12中合成的化合物1510011^，0.091臟〇1溶解于甲醇31^中，添加乙酸2μυ后，进行基于钯碳的催化加氢还原。在减压下，将得到的溶液馏分中的溶剂蒸馏除去，由此定量地得到化合物21。[1024]ESI-MSmz:967Μ+Η+[1025]工序19[1026]将工序18中合成的化合物2150mg，0.052mmol及16-马来酰亚胺己酰氧基）琥?白酰亚胺（48mg，0.155mmol溶解于四氢呋喃（2mL中，加入二异丙基乙基胺（0.045mL,0.259mmol，于室温搅拌一整夜。在减压下将溶剂蒸馏除去，用硅胶柱色谱法氯仿甲醇）对残余物进行纯化，由此得到化合物2218mg,收率30%。[1027]ESI-MSmz:1160M+H+[1028]工序20[1029]将工序19中合成的化合物2218mg，0.016mmo1溶解于二氯甲烷2mL中，在冰冷却下，加入三氟乙酸0.2mL，2.6mmol，于室温搅拌一整夜。在减压下将反应液中的溶剂蒸馏除去，利用乙醚进行晶析后，以白色固体的形式得到化合物237.5mg，收率64%。[1030]ESI-MSmz:759M+H+[1031]实施例4系链单元的合成4[1032]化合物29的合成[1033][化学式140][1034][1035]工序21[1036]使用工序7中合成的化合物100.93728,2.8809111111〇1、|3-丙氨酸甲酯盐酸盐东京化成工业株式会社制，0.8082g，5.7902mmol，利用与实施例1的工序8同样的方法，定量地得到化合物24。[1037]ESI-MSmz:495M+H+[1038]工序22[1039]使用工序21中合成的化合物240.96228，1.952111111〇1，利用与实施例1的工序9同样的方法，定量地得到化合物25。[1040]ESI-MSmz:396M+H+[1041]工序23[1042]使用工序22中合成的化合物250·1146g，0·290mmol及15-叠氮基-4,7，10，13-四氧杂十五烷酸N-琥珀酰亚胺基酯（N3-PEG4-NHS，东京化成工业株式会社制，0.0750g，0.193Immo1，利用与实施例3的工序19同样的方法，定量地得到化合物26。[1043]ESI-MSmz:669M+H+[1044]工序24[1045]使用工序23中合成的化合物260.1294,0.193111111〇1，利用与实施例1的工序7同样的方法，定量地得到化合物27。[1046]ESI-MSmz:641M+H+[1047]工序25[1048]使用工序24中合成的化合物270.12528,0.193111111〇1及1^谷氨酸二叔丁基酯（渡边化学株式会社制，〇.1180