加味交泰丸治疗腹泻型肠易激综合征临床研究

　　肠易激综合征(irritable bowel syndrome, IBS)是临床常见的消化系统功能性疾病之一[1]。根据排便习惯可分为四个亚型：便秘型肠易激综合征、腹泻型肠易激综合征(diarrhea-predominant irritable bowel syndrome, IBS-D)、混合型肠易激综合征、非典型肠易激综合征。IBS的发病与胃肠道运动障碍、过敏、免疫激活以及肠道菌群(微生物群)和肠黏膜屏障的组成和功能改变有关。微生物群是IBS病理生理学的主要因素，微生物群的菌群失调、脑-肠轴的功能障碍影响了肠道运动和分泌功能，微生物群与自主神经系统之间的综合作用是IBS症状持续存在的核心因素[2]。微生物组成为IBS症状产生的生物途径的生物标志物，调节肠道菌群将成为IBS未来治疗方法的一个重要方面。笔者采用加味交泰丸治疗心肾失交兼肝郁脾虚型IBS-D,现报道如下。

　　1、资料与方法

　　1.1一般资料

　　选取2018年10月至2020年10月南通市中医院门诊部招募的60例IBS-D合并情绪障碍(抑郁或焦虑)患者为研究对象，经中医辨证均为心肾失交兼肝郁脾虚证，按照随机数字表法分为对照组和观察组，每组各30例。对照组男16例，女14例；年龄18～65(42.77±12.44)岁；病程6个月～4(2.60±0.68)年。观察组男13例，女17例；年龄18～65(38.70±12.74)岁；病程7个月～4(2.48±0.84)年。两组患者一般资料经统计学分析，差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。本研究方案经南通市中医院伦理委员会批准{通中院[2018]字006}。

　　1.2诊断标准

　　1.2.1西医诊断标准

　　IBS-D的诊断标准参照罗马Ⅳ(Rome-Ⅳ)诊断标准[3],具体诊断标准：(1)病程至少6个月，最近3个月内反复发作腹痛，平均每周至少发作1 d,合并以下两条或多条：①腹痛与排便相关；②腹痛伴排便频率改变；③腹痛伴大便性状改变：糊状便或水样便占大便量≥25%,硬便或块状便占大便量<25%(至少25%的排便为布里斯托大便Bristol6、7型，且布里斯托大便Bristol1、2型的排便<25%)。(2)缺乏可解释症状的形态学和生化异常，汉密尔顿抑郁量表(hamilton depression scale, HAMD)[4]或汉密尔顿焦虑量表(hamilton

　　anxiety scale, HAMA)[5]评分>7分为存在抑郁或焦虑的情志障碍。

　　1.2.2中医诊断标准

　　参照《中医内科学》[6]《肠易激综合征中医诊疗专家共识意见》[7]中的IBS-D的辨证分型，证型为心肾失交兼肝郁脾虚证，具体诊断标准细则如下。主症：腹痛即泻，泻后痛缓，症状随情绪改变而波动，失眠；次症：肠鸣矢气、胸胁胀满或窜痛、食少、腹胀不适、心悸；舌脉：舌红，苔薄白或薄腻，脉弦或弦细。若患者表现为3项主症，且有2项次症出现，根据舌苔脉象，即可进行诊断。

　　1.3病例纳入标准

　　年龄18～65岁；符合IBS-D的西医诊断标准，其中医辨证属于心肾失交兼肝郁脾虚证；具有完全民事行使权力，签署知情同意书且符合伦理原则；未合并重大心脑血管系统、呼吸系统、内分泌系统、泌尿系统、生殖系统、神经精神系统等方面疾病或肿瘤患者；女性入组前排除妊娠、哺乳期，或有备孕需求。

　　1.4病例排除标准

　　已知对试验所用药物过敏或有不良反应的患者；有精神疾病史，不能完全配合完成该临床试验患者；有高血压、糖尿病、甲状腺功能亢进或甲状腺功能减退、消化道器质性病变患者；近3个月内服用的药物对肠道功能可能存在影响的患者。

　　1.5病例剔除标准

　　实施过程中出现任何情况需终止诊疗流程者；临床研究方案实施中发生了重要偏差。

　　1.6治疗方法

　　1.6.1对照组

　　给予地衣芽孢杆菌活菌胶囊(东北制药集团沈阳第一制药有限公司，批号：国药准字S10950019),每次2粒，每日3次，口服。

　　1.6.2观察组

　　给予加味交泰丸，具有药物组成：黄连3 g,肉桂3 g,炒柴胡6 g,白术10 g,炒白芍20 g,陈皮10 g,防风10 g,茯苓15 g,炒山药20 g,肉豆蔻5 g,炮姜5 g,木香6 g,五味子10 g,炙甘草5 g。中药剂型选用颗粒剂，由南通市中医院中药房提供，每日1剂，开水冲服，早晚各150 mL。

　　两组患者均以4周为1个疗程，治疗时间为1个疗程。

　　1.7观察指标

　　1.7.1临床症状积分

　　记录两组患者治疗前后临床症状评分评改善情况，主症按照症状的无、轻度、中度、重度分别计0分、2分、4分、6分；次症则按照症状的无、轻度、中度、重度分别计0分、1分、2分、3分。

　　1.7.2症状严重程度

　　采用IBS症状严重程度量表(IBS-symptom severity scale, IBS-SSS)评估两组患者治疗前后症状严重程度，包括：腹痛程度、腹痛频率、腹胀程度、排便满意度及对生活的影响等5个方面，每项满分均为100分，总分500分。

　　1.7.3情绪障碍评分

　　采用HAMD17项版、HAMA评分量表评定两组患者治疗前后情绪障碍评分，其中HAMA包括14项，每项采用0～4分的5级评分法，总评分<7分为正常，评分越高，焦虑程度越重；HAMD分别有6项0～2分的3级评分法和11项0～4分的5级评分法，共17项，总评分<7分为正常，评分越高，抑郁程度越重。

　　1.7.4肠道菌群数量

　　观察两组患者治疗前后肠道菌群中的相对菌落数量，取冻存粪便样本0.5 g,加入生理盐水混匀并稀释后接种于培养基上，计算每克粪便湿质量中菌落形成单位对数值。

　　1.8统计学方法

　　所有的数据集都是通过D′Agostino和Pearson统计量正态性检验进行正态性评估的。当一个数据集被确定为不具有正态分布时，使用秩和检验。对于符合正态分布的数据集使用t检验，所有统计比较均使用GraPhPad软件(v4.0a; Prism, San Diego, CA)及SPSS 23.0进行。计量资料用均数±标准差(xˉ±s)表示，组间比较行t检验，计数资料采用χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。

　　2、结果

　　2.1两组IBS-D患者治疗前后临床症状积分比较

　　观察组治疗后各项主症积分低于本组治疗前，对照组仅腹痛、大便次数积分低于本组治疗前，差异具有统计学意义(P<0.05),但两组患者治疗后各项主症积分比较，差异无统计学意义(P>0.05),见表1。观察组治疗后失眠、情志抑郁或烦躁、心悸等次症积分低于本组治疗前，对照组治疗后肠鸣、腹胀等次症积分低于本组治疗前，治疗后观察组情志抑郁或烦躁、心悸等次症积分低于对照组，差异具有统计学意义(P<0.05),见表2。

　　表1两组IBS-D患者治疗前后主症积分比较(xˉ±s,分)

　　表2两组IBS-D患者治疗前后次症积分比较(xˉ±s,分)

　　2.2两组IBS-D患者治疗前后IBS-SSS积分比较

　　两组治疗后IBS-SSS积分低于本组治疗前，且治疗后观察组低于对照组，差异具有统计学意义(P<0.05),见表3。

　　表3两组IBS-D患者治疗前后IBS-SSS积分比较(xˉ±s,分)

　　2.3两组IBS-D患者治疗前后HAMD、HAMA评分比较

　　两组治疗后HAMD、HAMA评分低于本组治疗前，且治疗后观察组低于对照组，差异具有统计学意义(P<0.05),见表4。

　　表4两组IBS-D患者治疗前后HAMD、HAMA评分比较(xˉ±s,分)

　　2.4两组IBS-D患者治疗前后肠道菌落数量比较

　　两组患者治疗后酵母菌、肠球菌、大肠杆菌数量低于本组治疗前，乳酸杆菌、双歧杆菌数量高于本组治疗前，观察组治疗后对酵母菌、肠球菌数量低于对照组，对照组大肠杆菌少于观察组，乳酸杆菌、双歧杆菌数量高于观察组，差异具有统计学意义(P<0.05),见表5。

　　表5两组IBS-D患者治疗前后肠道菌落数量比较(xˉ±s,CFU·g-1)

　　3、讨论

　　IBS是以慢性和复发性腹痛伴大便习惯改变的消化障碍性疾病，主要临床表现为腹痛、腹胀、排便习惯和大便性状改变[8,9]。根据临床症状可将IBS分为4个亚型，IBS-D最常见，随着病情的进展，各个亚型之间是可以相互转变的。

　　目前，IBS发病机制尚不清楚，但胃肠动力、内脏超敏反应、心理社会因素、免疫激活以及肠道微生物群的改变等因素均参与了IBS的发生[10,11,12]。近年来，越来越多研究表示，IBS与肠道微生物群关系密切[13,14,15]。微生物群失调可诱发消化道炎症，肠壁炎症的增加导致慢性、亚临床、低度炎症，可改变神经、肌肉和上皮组织的细胞功能[16]。在IBS微生物群中，乳酸杆菌和双歧杆菌属的比例下降[17],本研究亦发现，IBS-D患者乳酸杆菌、双歧杆菌相对菌落数量下降。乳酸杆菌和双歧杆菌可与其他细菌种类或宿主相互作用，通过树突状细胞与CD209相互作用产生耐受性反应来调节宿主免疫系统和微生物群。乳酸杆菌家族(嗜酸乳杆菌、短乳杆菌、瑞士乳杆菌和凯菲里乳杆菌)S-层蛋白对肠道病原菌具有拮抗作用，这些蛋白处理DC- SIGN表达细胞后，革兰氏阴性菌和分枝杆菌模型中可减少高达79%的细菌感染，既降低细菌的存活率，也可防止病原菌的感染。Liang D等[18]通过传统Meta分析和网络Meta分析相结合的方法发现，益生菌是改善IBS患者整体症状的安全选择，适宜剂量的乳酸杆菌和双歧杆菌联合用药方案与单一菌种或过量用药方案相比，具有较好的疗效，可能是IBS-D的首选治疗方法。本项研究发现，两组患者治疗后酵母菌、肠球菌、大肠杆菌较治疗前均受到抑制，乳酸杆菌、双歧杆菌数量增多。对照组以促进有益菌群增殖为主，而观察组同时具有显著的抑菌效果。

　　中医古籍中无肠易激综合征的病名，多数学者根据患者的症状将其归属于中医学“泄泻”“腹痛”“腹胀”“郁证”等范畴。本病基本病机为肝郁脾虚，许多临床医师采用疏肝健脾方法治疗IBS-D[19,20,21]。随着近年对IBS的深入研究，越来越多的学者发现IBS患者多伴有抑郁、焦虑等精神异常[22,23],这可能对微生物群产生长期影响。应激诱导的生理变化导致微生物群失调，而失调的微生物群是应激诱导的焦虑样行为在动物中表现出来所必需的。动物研究亦证实，精神共病也可能与IBS失调有关[24],研究发现，将IBS-D微生物群移植到小鼠体内，可改变小鼠的焦虑状态[25]。因此，精神共病可能是解释IBS潜在和特异性微生物变化的重要变量。

　　神志由心所主，即“心藏神”,精神异常首先表现为心神失宁。《素问·灵兰秘典论》云：“心者，君主之官也，神明出焉……故主明则下安……主不明则十二官危。”说明心具有主持调节人体精神意识思维活动的功能；《类经》云：“心动则五脏六腑皆摇，可见心为五脏六腑之大主……思动于心则脾应，怒动于心则肝应。”由此可知，心与肝、脾二脏功能密切相关。心神被扰，思虑过度则脾失运化，怒则肝失疏泄，心-肝-脾轴的失调从而导致了IBS-D的发生。心藏神功能与肾密切相关，心在五行属火，位居于上而属阳；肾在五行属水，位居下而属阴。从阴阳、水火的升降理论来说，位于下者，以上升为顺；位于上者，以下降为和，心火必须下降于肾，肾水必须上济于心，而称“心肾相交”。反之，心肾之间的生理功能失去协调，而出现一系列病理表现，即“心肾失交”,使心藏神的功能异常，出现失眠、心悸、焦虑、抑郁等情志障碍。故IBS-D的病机还牵涉到肾，心肾失交、肝郁脾虚是本病发病关键。本研究结果显示，两组患者治疗抑郁、焦虑情绪均较治疗前缓解，且观察组治疗后抑郁、焦虑缓解程度较对照组明显。

　　加味交泰丸是由《韩氏医通》中“交泰丸”和明朝《景岳全书》中“痛泻要方”化裁而来。方中黄连、肉桂为君药，使心肾相交，水火既济；柴胡疏肝解郁，白术补脾燥湿，共为臣药；白芍酸寒，柔肝缓急止痛；陈皮辛苦而温，理气燥湿；防风燥湿以助止泻，且有脾经引经之效；茯苓健脾宁心，山药健脾益肾；加用炮姜、肉豆蔻、木香温运中阳，温中止泻；五味子、炙甘草酸甘化阴，宁心安神，同时兼有涩肠止泻之功效。纵观全方，交通心肾、疏肝运脾，达到心、肾、肝、脾同治之功效。

　　综上，加味交泰丸治疗IBS-D,可改善患者的临床症状，缓解抑郁、焦虑状态，且对酵母菌、肠球菌有抑菌作用。

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　　基金资助:国家自然科学基金项目(81503536);南通市科技计划项目(JCZ20200,MSZ20206);南通市卫生健康委员会青年基金面上项目(MA2020006);

　　文章来源:杨芳,徐逸,许琰杰等.加味交泰丸治疗腹泻型肠易激综合征临床研究[J].河南中医,2023,43(07):