新形势下临床研究的新机遇新挑战--《梅斯药说》第二期经典回顾

　　疫情爆发以来，临床研究领域的数字化应用也愈发成为热点。但在疫情及集采的双重考验下，企业的临床研究规划与开展不可避免地面临了诸多严峻挑战。

　　4月29日晚，梅斯医学CEO樊杰先生联合三位行业大咖：再鼎医药医学事务负责人李想先生、日健中外制药医学总监柯征女士、梅斯医学副总经理临床研究事务部负责人陆瑞华女士，就“新形势下临床研究新机遇和挑战”话题展开深入探讨。

　　TOPIC 01 临床研究策略与市场策略的协同关系

　　再鼎医药医学事务负责人李想先生  

　　品牌策略是由临床研究策略和市场策略共同组成，是相辅相成的关系。

　　品牌策略 Brands Strategy

　　1. 了解产品的MOA、MOD; 现在和未来5-10年使用产品的患者类型

　　2. 正确理解和掌握患者流：患者流向，企业机会点，杠杆点，处方医生和诊疗路径，核心专家等

　　3. 客户区隔，医生层面和患者层面。深入分析哪个segmentation是我们需要target的客户

　　4. 准入分析，分析进院和NRDL（医保目录谈判）情况

　　5. 竞品分析，了解目前和未来竞品潜在风险和威胁

　　品牌风火轮

　　1. 分析和解决未满足的需求：产品在上市前的临床试验数据

　　2. 更高级别的指南推荐：把临床证据推荐到指南并被广泛使用

　　3. 数据传播：进行大量的医学教育

　　4. 分析产品策略和现有数据间的gap：产品上市后做更大量临床试验，制定相应的临床研究策略，弥补临床证据缺陷。

　　李想先生认为对于已上市或围上市期产品，大量的临床研究会反哺到产品，让品牌风火轮能够完全转起来，是一个有利的良性循环。

　　医学部两件最重要的事，generate data（产生临床研究策略需要的数据）和disseminate data（医学教育）。通过大量医学教育和investigation exchange，让临床医生之间相互交流，产生更多的火花和碰撞，并生成数据。数据生成后进行publication，希望被临床指南和共识更高级别地引用。最后通过互联网技术，用线上方式去解决原本线下事务。

　　如何去使用互联网平台做临床试验的执行，包括在互联网上随访患者，是否存在伦理问题？是目前需要解决的问题。

　　李想先生从Data-Generation（数据生成）的三个方面进行分析：

　　1. RWD，即搭建数据库，用一些轻量级患者随访去沉淀数据，为日后回顾性分析提供基础。

　　2002年格列卫在中国上市，是国内第一个实现实行了PAP（患者援助项目）产品。PAP患者过来领药，需要提供他的病史资料，从而在中华慈善总会沉淀了大量的患者数据。如果慈善总会开放它的数据库，相信近20年来格列卫治疗慢性粒细胞性白血病或胃肠道间质肿瘤的数据，能提供很好的真实世界数据参考，并且数据的真实性和可靠性也很强。当然目前这种数据回顾性分析也存在一些患者知情及伦理问题。

　　2. 产品在没有上市时，医学部可以去做一些 EAP（Early Access Program），例如海南博鳌的先行先试区，通过做NPP（Named Patient Program）并配合RWS产生数据，支持产品的上市注册，虽然无法完全作为上市材料，但能加快产品上市注册。

　　3. 配合产品生命周期，合理规划产品上市后的PMS（Post Marketing Surveillance，IV 期试验）以及对研究者发起的临床试验的方向进行指导。

　　有一些临床研究在逐步完成过程当中，发现非常positive data会转变成快速启动Company-sponsored来支持产品的新适应症的申请和注册。

　　划重点：

　　通过分析品牌策略定位及品牌核心信息，找出数据缺口，并对产品在全球范围内包括竞品临床试验做分析后，能够看到一些空白地带（机会点），再对其按照feasibility和possibility来进行优先级排序，从而制定相应的品牌临床研究策略。

　　TOPIC 02 疫情之下临床研究的规划与开展

　　日健中外制药医学总监柯征女士  

　　一、规划与目标设定

　　1. 根据产品生命周期、愿景、策略提前计划

　　有life cycle team的公司，部门间沟通会比较频繁；没有LCT的公司，医学为核心，加强各部门沟通合作，反复传递信息！

　　日健中外有产品生命周期管理团队，会一起去制定整个产品的策略。临床研究开展时，医学应该承担主要责任——加强各部门沟通并反复对外传递临床研究的信息。一个成功的临床研究，特别是成功的上市后的临床研究，需要各部门一起去努力。

　　2. 预算设置与分配

　　年底预算花不完 / 不够花？做年初计划时，可根据项目金额、周期用四象限方法分级。金额越大周期越长的，幺蛾子多（如疫情或PI突然的人事变动）需要平时有更多人力、精力投入。预算管理不能仅是预算支配者加入，而需要整个项目同事共同参与。

　　3. 项目目标 （key milestones ）设定、调整及预判（不同场景下）

　　疫情是一场意料之中的意外，要考虑企业base case，low case跟high case的特性，以及医学计划和预算该如何计划分配。

　　二、人员管理

　　1. KOLs: 项目中成败的决定性因素，KOL一分努力可能大过你十分努力。KOL engagement八仙过海，需要一定的共情能力，才能根据KOL性格去调动他们对项目的积极性：有半夜在朋友圈剖析NEJM研究的KOL，也有下了班只想聊5毛钱八卦的KOL。

　　2. 供应商：选择比努力更重要，好的供应商会把你的份一起努力掉！

　　3. 内部责任与分工（医学部及其他部门）：项目要有一个明确的PM，领导放权指挥供应商，其他同事高度配合。

　　4. Patient centered：对于慢性疾病，通常患者的自驱力不足。通过疫情期团购领悟：自己想要是第一生产力；家人想要是超第一生产力。特别是老年患者的家人如何能被带动，也是未来一个值得去尝试探索很重要的方向。

　　三、项目管理

　　1. Digital 手段

　　call center可能相对被动；可穿戴设备，成本50元以内可能是企业比较容易接受的

　　digital方案中，小程序很常见，但如何让这个项目的小程序在上百个小程序中脱颖而出？每日打卡激励？自己每天都坚持在淘宝打卡领淘金币，也不知道缺的是那几毛钱，还是那种占到便宜的感觉。但应该充分考虑到合规问题。

　　知识传递与反馈，科普图文（额外的有意思的信息能把患者留在平台）配上每日一题。

　　针对患者招募，项目立项后，如患者因疫情无法到院，可请有数据库的科室做预筛

　　2. 企业文化（日企文化）

　　欧美企业以结果为节点，日企文化：联络、沟通、汇报，疫情期间确实可以保证项目推进

　　3. 以项目节点为短期目标，集中资源推进项目开展，KOL的沟通，需要MSL团队

　　4. 其它创新手段（Call Center、小程序、科普图文）

　　科普图文或其它的教育材料，需要医学信息团队。找一个给力的供应商至关重要！

　　划重点：

　　选择比努力更重要，好的供应商会把你的份一起努力掉！不是跟着deadline，KPI不是第一生产力，要让KOL、PI、患者都愿意留在项目中才最重要。不是为了成功而成功，做到优秀后，成功是附加品。

　　柯博也以年底剩余小预算问题对梅斯进行提问。

　　Q 1：关于HCP insight调研和次年医学策略validation 

　　樊杰先生

　　梅斯医学 CEO

　　中国医生拥有很多数据，但不知如何整理挖掘。如果拿出一些去做回顾性研究，可以帮助很多需要通过科研成果转化来获取三甲医院资质的医院解决困扰。同样，企业很多产品也可以去做医学政策或者策略的制定和梳理，梅斯医学拥非常多的医学博士硕士，在产品第二年或未来几年的策略制定方面非常专业。

　　陆瑞华女士

　　梅斯医学 副总经理 临床研究事务部负责人

　　梅斯可以为企业提供一些短平快的医学服务，除了梅斯传统的医学策略、医学内容相关的服务外，从临床研究角度，也有一些可供选择的短平快的研究项目，助力企业在短时间内达到其中某个小阶段的目标。梅斯会根据企业不同目标需求，制定满足要求的项目方案。可作为短平快的研究，如RWD、小规模IIT等，通过特定的设计可以实现在短时间收集到相关治疗领域、适应症或目标的信息，完成项目。

　　Q 2：梅斯在回顾性数据挖掘的平均项目周期大概是多长？

　　陆瑞华女士

　　梅斯医学 副总经理 临床研究事务部负责人 

　　梅斯数据挖掘项目分不同级别。有深度合作的大级别项目相对较长，如医院战略合作，以数据平台的方式做数据挖掘。也有以单个项目为目标的短期项目，例如研究者发起的一些项目，由研究者提供脱敏后数据进行数据挖掘及分析。根据结构数据结构化以及数据量，周期短的话大概三个月左右可以完成数据挖掘。

　　梅斯非常努力地让自己成为申办方最佳的合作伙伴，利用梅斯的优势最大程度去达到和满足申办方的需求。以专业、专注的方式打造梅斯的研究服务，利用梅斯的医学领域的专业，更专注于上市后临床研究的服务，为申办方在这一领域提供高质量的专业的服务。

　　 

　　TOPIC 03

　　临床研究的

　　质量合规与创新突破

　　梅斯医学副总经理   

　　临床研究事务部负责人 陆瑞华女士   

　　 

　　 

　　一、新形势概念及其构成的三个方面

　　1. 数字化趋势：

　　l 整个社会数字化的发展和改变，包括数字化的生活方式如支付；临床研究的数字化的进程，包括医院在内的数字化建设，如CTMS（临床试验管理系统）的普及、PI的培训及发展等

　　2. 疫情常态化：

　　疫情将长期影响整个社会的行为方式、节奏乃至观念

　　3. 以患者为中心：

　　最近几年，无论从政策、法规、要求及指导，临床研究都体现了一个趋势——以患者为中心。在早期，我们以医院为中心，寻找高质量的临床研究机构或医院合作，随后发展为寻找大PI，以PI为中心开展和执行研究，而现在，我们提出的是以患者为中心，开展以为患者提供试验参与的便捷、以患者结局或者获益为目标的临床研究。

　　 

　　二、新形势下开展上市后临床研究，质量合规与创新突破既存在冲突又互为影响。

　　1. 质量和合规是临床研究的基础和保障：

　　临床研究作为人体试验存在科学性和严谨性的要求，中国临床研究历史是一个质量合规行逐步完善发展的历史，加入ICH后这方面的要求尤为重要

　　2. 上市后临床研究的特点：

　　病例数多、中心数量大，操作要求灵活，数据质量和投入存在差距

　　 

　　当前新形势对研究造成的影响：

　　1）数字化的合规性考虑：

　　上市后临床研究，是在以提高数据完整性前提下，如何通过合规渠道将更多的数据捕获纳入到临床研究数据库，这个采集的系统，通常指EDC（数据采集系统）。数据根据其来源，会分为院内数据（包括HIS、LIS等研究中心产生的数据）以及院外（病人自报数据和非研究中心产生的院外就诊数据），合规的考虑，上市后研究会重点关注院外数据如何进入进入到EDC，如何帮助研究提供source和协助tracking。

　　 

　　2）疫情常态化的研究管理/质量管理

　　高质量的上市后临床研究的提高数据的完整性和真实性。疫情常态化的形势下，研究中有针对性的制定紧急预案、更多利用数字化的方式帮助数据采集、提供患者随访的工具、以及提供中心化的数据录入方式，协助因疫情影响无法返回研究中心进行随访、加大院外数据比重且应对因此产生的不同数据质量情况。

　　 

　　以梅斯的一个针对腹泻的研究为例，该研究总共纳入全中国133个研究中心（相对集中在一个省），总共纳入8000多个病例，用药后随访期以患者结局自报作为主要的终点（患者症状，腹泻次数以及如何缓解疼痛等）。梅斯设计以ePRO+call center进行数据收集及补充缺失数据的方案，最终总计纳入6000多例进入有效性分析。

　　 

　　3）研究设计立题上如何体现以患者为中心

　　采用的是一些更生动的，更有利于开展非院内管理的方案，用真正能打动到患者，使患者更愿意加入研究的数字化手段去帮助临床实验的正常开展。

　　 

　　三、新形势下，梅斯持续多年在临床研究开展进行的探索和创新尝试

　　数字化进程：提高效率、减少人工错误率等（AI、辅助工具、系统对接）

　　打造上市后研究DCT的运营支持体系：院外数据合规性考虑，满足需求的数字化工具中数据流转的合规要求（数据所有权、过程数据管理要求等）、提供院外管理手段和渠道、开通居家访视的通道（从伦理到操作执行的整体考量）

　　 

　　中国癌症基金会开展的关于中国非小细胞肺癌生物标志物检测模式真实世界研究。该研究在全国31家TOP肿瘤中心开展，共入选病例30000例，回顾性收集分析肿瘤标本的生物标志物，通过专家组会诊的形式对整体研究数据进行判读。目前整体项目已完成，正在投稿阶段。该项研究也被称为中国最大的肿瘤相关标志物检测的研究，结果具有中国人群的代表性。

　　 

　　就目前肿瘤市场相对火爆，而其中靶向治疗、免疫治疗及细胞治疗等的创新突破，基因检测技术及市场也获得更大的关注，且在研究中也具有重要的地位。

　　造句：

　　梅斯目前正在与不同的数据库、基因检测机构建立战略合作，结合数据库包括检测相关的方面，为肿瘤或分子靶向治疗，也包括罕见病的治疗提供更精准的患者定位、研究辅助和支持，乃至未来市场的预估、分析等方面的服务。

　　 

　　 

　　灵魂拷问：

　　 

　　Q 1：

　　 

　　利用真实世界数据支持新药审批的实践过程中，如何把控数据的适用性？

　　 

　　李想先生：

　　首先非常欣喜地看到这些年 CDE有一些明确的文件支持真实世界数据来用于新药审批，但是我们也看到现在的成功case基本就那么几种。

　　1. 在拿到国外已然获批的indication前提下，用国内的真实世界数据来申办申请新药的注册和审批，可行性比较高。

　　 

　　2. 支持新药审批的真实世界数据证据的等级要求比较高，除了需要真实性和可靠性，还要有可溯源性。

　　 

　　3. 真实世界数据到底从哪来？国外获批了，在国内较宽松环境下产生的数据质量较高，我们作为一个有利的evidence，比如说像阿瓦斯汀在肺癌indication上的获批，可能就是这样一个成功case。或在海南博鳌先行先试区，在监管范围内做高质量的数据收集，相信也能加快新药审批和上市步骤。

　　 

　　柯征女士：

　　用真实世界证据做新药审批或适应症的开拓，不能只看它当下是怎样的，要思考将来风向会往什么方向吹。

　　 

　　陆瑞华女士：

　　对于适用性问题比较难回答，但我们可以考虑如何利用真实世界数据来支持产品的注册审批。

　　 

　　运用真实世界数据来支持新药注册过程中，除了运营考量，就是统计考量。因为使用的是真实世界已经发生的数据，表现为真实世界数据的明显特质，如基线不均、治疗等各种的不均衡性及偏倚，因此，事前制定完整、严格的统计分析计划是非常关键的，采用满足注册要求的统计分析方案进行统计分，得到的结论才能达到要求，而不是事后进行调整或分析。

　　 

　　Q 2：

　　项目开展中，如何鼓励患者能更积极参与并配合随访？

　　 

　　柯征女士：

　　ePRO在小程序执行上要做到细致，除了跟产品疾病相关的科普图文推广，可再提供一些额外的国外疾病信息给患者和医生，或针对患者建立某种合规的打卡激励政策，如看病绿色通道等。

　　 

　　李想先生：

　　给患者更多的关怀，而不是总说一些跟疾病相关的问题。然后用一些奖励使患者黏在你的小程序上。但是患者信息如何去伪存真，保证它的准确度，可能还需要花费大量经费让临床试验执行团队，切身实地去随访患者和患者家属。

　　 

　　陆瑞华女士：

　　1. 要根据病人自身情况（年龄、人群等）

　　2. 数字化手段使用的频率，不能从头至尾使用。只是用数字化方式做一些预案，针对某些特殊情况和环境让患者或医生来配合。

　　3. 整合patient center，针对同一个病人兼有或关注不同疾病情况时，尽量减少他的重复操作，一定要配上适当的人工干预，作为其中一个种可选方案，梅斯会使用到call center协助进行患者干预。

　　 

　　尾声：

　　 

　　由于时间关系，梅斯医学CEO樊杰先生不得不结束今晚精彩的讨论。同时也预告了下一期《梅斯药说》主题：你所不知道的虚拟代表，欢迎各位持续关注，假期愉快，我们节后见！