优先发表18例原发性纵隔卵黄囊瘤的临床诊治及预后特点

　　卵黄囊瘤（yolk sac tumor，YST）又被称为内胚窦瘤，是一种罕见的来源于原始生殖细胞的高度恶性肿瘤，常发生于睾丸和卵巢，在性腺外以原发性纵隔卵黄囊瘤（primary mediastinal yolk sac tumor，PMYST）最为常见[]。该病主要见于青年男性，以血清甲胎蛋白（alpha fetoprotein，AFP）浓度升高为特点。

　　PMYST数量罕见，仅占原发性纵隔肿瘤的1%。目前国内外对PMYST疾病的研究较少，文献以个案报道为主。本研究对PMYST患者的临床病理特征及生存情况进行回顾性分析，旨在加深对该疾病认识，为临床诊疗提供新依据。

　　回顾性分析2000年9月—2020年9月北京协和医院胸外科收治的PMYST患者的临床资料。纳入标准：（1）术前经胸部计算机断层扫描（computed tomography，CT）或磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）检查证实病变位于纵隔内；（2）经手术或活检病理诊断为纵隔YST 或内胚窦瘤。排除标准：无法获得完整临床资料或随访信息。

　　采集患者病例资料，主要包括性别、年龄、病史、症状及体征、辅助检查结果、化疗方案、手术方式、围手术期并发症、病理结果和预后情况等。组织病理学检查均由两位病理科专家独立确诊，行光镜检查及免疫组织化学（免疫组化）染色，包括AFP、多细胞角蛋白1/3（AE1/AE3）和人绒毛膜促性腺激素（β-human chorion gonadotropin，β-HCG）等。目前对于PMYST没有公认的分期系统，结合手术记录及病理情况，我们借鉴胸腺瘤的Masaoka-Koga临床病理分期[]：Ⅰ期，肿瘤包膜完整，并且镜下无包膜浸润；Ⅱa期，镜下肿瘤浸透包膜；Ⅱb期，肉眼可见肿瘤侵犯正常胸腺或周围脂肪组织；Ⅲ期，肿瘤侵犯邻近器官（如心包、肺、大血管）；Ⅳa期，胸膜或心包转移；Ⅳb期，淋巴系统或血液系统转移。

　　治疗方案为多模式治疗，包括化疗、手术、放疗、靶向治疗以及联合治疗。化疗药物包括顺铂、依托泊苷、博来霉素、长春新碱、异环磷酰胺等，常见方案有PEB方案（顺铂+依托泊苷+博来霉素）及VIP方案（长春地辛+异环磷酰胺+顺铂），具体化疗方案根据病理及病情发展进行调整。手术入路根据肿瘤位置及侵及范围进行选择，包括正中开胸、左侧开胸、半河蚌切口；对肿瘤侵及周围组织的患者应行扩大切除，包括联合部分心包、无名静脉或肺组织切除。

　　数据采用SPSS 21.0统计软件进行处理。正态分布的计量资料用均数±标准差（±s）描述，非正态分布的计量资料用中位数（上下四分位数）［M（P25，P75）］描述。计数资料采用例数和百分比（%）描述。采用单变量Cox比例风险模型评价危险因素。采用Kaplan-Meier法和Log-rank检验分析生存率。P≤0.05表示差异有统计学意义。

　　本研究通过北京协和医院伦理审查委员会审核批准，伦理审查编号：S-K1746。

　　共纳入18例患者，其中男17例、女1例，中位年龄22.0（16.6，26.2）岁。疾病发现至确诊中位时间为15.0 d（2 d～3个月）。4例患者有吸烟史，4例有饮酒史，1例有明确肿瘤家族史，1例伴有血液系统疾病（）。

　　18例患者中，16例患者就诊时出现症状，其中7例主诉咳嗽、6例主诉胸痛、4例主诉胸闷、4例伴有发热、1例伴有呼吸困难、1例伴有上腔静脉综合征，包括面部浮肿、颈部肿胀、晕厥。术前检查中，16例患者行胸部CT首次发现病灶，1例行X线发现病灶，1例行心脏超声偶然发现病灶。11例患者术前行穿刺病理检查，其中确诊9例、疑诊1例、诊断炎症1例。患者AFP升高（556 ng/mL～＞60 500 ng/mL）；少数（5/18，27.8%）患者β-HCG升高，均为合并其他非精原细胞瘤患者（畸胎瘤4例、胚胎性癌1例）（）。

　　所有患者肿瘤均为单发，中位肿瘤直径10.5（4.0，30.0）cm。17例位于前纵隔，其中5例累及中纵隔或全纵隔；1例位于后纵隔。CT影像表现：纵隔肿物，边界清晰或欠清晰，常与周围组织关系紧密；增强CT可见内部不均匀强化，与周围血管界限欠清晰，大者可伴有钙化灶或无强化囊性坏死区；肿物可侵入邻近肺组织（10/18，55.6%）、心包（3/18，16.7%），甚至压迫周围静脉（3/18，16.7%）及单/双侧支气管（3/18，16.7%）；少数病例可出现胸腔积液（1/18，5.6%）（）。

　　17例手术标本均送石蜡病理，6例术中送冰冻病理。术中冰冻结果仅1例诊断YST，1例不除外生殖细胞肿瘤（germ cell tumors，GCTs），余4例回报不除外畸胎瘤或其他恶性肿瘤。石蜡病理提示单一YST 4例（包括1例未手术患者，穿刺病理为单一YST），混合性GCTs 13例，其中合并成熟畸胎瘤或胚胎性癌各5例、合并未成熟畸胎瘤3例、合并精原细胞瘤2例、合并其他恶性肿瘤3例。镜下YST肿瘤细胞多表现为圆形或卵圆形，细胞核有异型，核仁明显，肿瘤细胞排列呈微囊型、疏松网状型、乳头型及片状，伴灶状出血、坏死（）。

　　根据Masaoka-Koga分期，Ⅱb期3例、Ⅲ期13例、Ⅳa期2例。

　　17例行手术治疗，9例行放疗，9 例使用术前新辅助化疗，13 例使用术后辅助化疗，1 例联合靶向治疗；1 例患者确诊后出院，未行手术，于当地单独行放疗。16 例（94.1%）手术患者行化疗，12 例患者行扩大切除，2 例患者行二次手术。术后6例出现AFP下降，其中3例完全恢复正常。

　　17例手术患者，均为开胸手术，手术失血量700～10 000 mL，输血量：0～400 mL血浆，0～8 U红细胞。术式选择上，肿物位于左侧纵隔或侵及左侧肺组织时多行左侧开胸（3/18，16.7%），肿物位于前上或前中纵隔时多行正中开胸（4/18，22.2%），肿物侵及心包、肺门血管或膈肌时可行半河蚌切口（1/18，5.6%），2例为胸腔镜探查后中转开胸。术中可见部分患者肿瘤侵入邻近脏器或包绕大血管，包括侵入肺实质（10/18，55.6%）、心包（6/18，33.3%）、腔静脉或无名静脉（3/18，16.7%）、膈肌（2/18，11.1%）、膈神经（2/18，11.1%）、乳内动脉及胸壁（各1/18，5.56%），与术前影像学检查结果基本吻合。17例手术患者中，联合部分心包切除6例，部分肺组织切除10例，血管切除或重建1例；切缘R0切除12例，R1切除3例，R2切除2例；R1及R2切除主因肿瘤侵犯心包、腔静脉、膈肌或胸壁，未能完全切除，术后均联合放化疗或者行二次手术治疗。2例二次手术患者，1例为外院行前纵隔肿物切除术，我院病理会诊为混合性GCTs（YST+胚胎性癌），行9程PEB方案化疗后出现肿瘤复发，瘤体侵及心包，同时合并肺转移，于我院行二次手术切除复发纵隔肿瘤、部分心包及肺转移灶，术后行3程EMA-CO方案（依托泊苷+更生霉素+甲氨喋呤+醛氢叶酸+长春新碱+环磷酰胺）化疗再次出现肺转移，患者未行治疗，于术后16个月死亡；另1例为外院行纵隔肿物切除术，我院病理会诊为混合性GCTs（YST+畸胎瘤），行联合放化疗，1年后出现肿瘤复发，于我院行右下纵隔肿瘤切除术，术中见瘤体侵犯下肺基底缘及膈肌，包绕下腔静脉并压迫食管下段，术后使用EMA-CO方案化疗，1程后治疗无效死亡。

　　免疫组化染色结果显示：94.1%（16/17）患者AFP表达阳性，仅1例混合性GCTs（20%YST+80%成熟性畸胎瘤）为AFP阴性；全部受检患者（9/9，100.0%）AE1/AE3表达阳性；部分（5/11，45.5%）胎盘碱性磷酸酶（PLAP）和白细胞分化抗原（CD）117（3/4，75.0%）表达阳性，而CD30（1/8，12.5%）和β-HCG（1/8，12.5%）几乎为阴性；增殖细胞核抗原（Ki-67）均＞30%（）。

　　所有患者均通过电话或门诊方式随访。末次随访日期为2020年11月7日，平均随访时间为32.2个月。术后患者均顺利出院，3个月生存率为100.0%（16/16），1年、3年、5年生存率分别为73.3%（11/15）、28.6%（4/14）、11.8%（2/14）；中位生存期为16.8个月。单因素分析显示，患者1年生存率与发病年龄、肿瘤大小、病理类型、切除范围、切缘、放疗及病理分期等因素未见统计学差异（）。8例患者有明确事件记录，中位无进展生存期（disease-free survival，DFS）为14.9个月。截至随访末期死亡9例，其中7例为出现肿瘤转移；1例出现肿瘤复发；1例未手术仅行化疗，17个月后疾病进展死亡；5例仍生存；4例失访（1例随访1年后失访，3例出院后失访）（）。

　　YST是一种罕见的高度恶性GCTs，1959年由Teilum[]首次进行报道，因其与大鼠卵巢囊内胚窦的结构相似，最初被称为内胚窦瘤，后证实是一种向胚外卵黄囊结构方向分化的GCT而更名为YST[]。GCTs多发生于性腺，如男性睾丸或女性卵巢，约2%～5%的GCTs发生于性腺外，最常见的性腺外原发部位是纵隔（50%～70%），其次可见于腹膜后、中枢神经系统、骶尾部、肝脏等[-]。YST属于非精原细胞性GCTs的一种，约占GCTs的11%～18%[]，原发于纵隔的YST更为罕见，仅占原发性纵隔肿瘤的不足1%。本院近20年共接诊恶性原发性纵隔GCT患者58例，包括YST、精原细胞瘤、胚胎性癌、绒癌、未成熟性畸胎瘤等，其中18例为PMYST，占比约31.0%。

　　关于YST的发病机制不明确，目前有3种主流假说。第一种解释源自未完全沿泌尿生殖嵴迁移到性腺嵴的原始生殖细胞[]，Fine等提出在发育过程中卵黄囊或泌尿生殖嵴内胚层起源的原始生殖细胞未能完全迁移到阴囊，并在性腺外（如纵隔、腹膜后）发生转化，可能形成恶性GCTs[]；第二种解释源自性腺GCTs的反向迁移或转移；第三种解释源自体细胞的异常分化。分子学研究证实成年YST患者常伴有12p染色体异常，12p染色体是GCTs的一种特异性遗传标记物，存在于80%的GCTs患者中，12p染色体异常或缺乏提示肿瘤起源于生殖细胞[, ]；儿童（＜8岁）YST区别于成人YST，主要表现为1p、1q、3、6q、20q染色体异常，可能与儿童原发性纵隔GCTs与成人预后差异有关[-]。

　　PMYST多发生于男性，本研究与既往研究[]结果相似；多数患者因肿物过大压迫周围器官，可出现胸闷、胸痛、咳嗽或上腔静脉综合征[]，同时伴或不伴有发热、乏力等非特异性症状，仅有1例患者为体格检查行心脏超声时发现[]。胸部CT是最常见的影像学检查方式，可见巨大纵隔占位区，增强CT有助于明确肿物与邻近大血管、心包、肺组织间的关系；少数情况下，X线、超声等检查也可发现纵隔区占位，值得引起临床医生的注意。AFP是诊断PMYST的特异性指标，本研究中94.1%的患者AFP阳性，由于AFP半衰期短，仅有4 d，故常作为监测治疗反应的预后指标。本研究6例患者治疗后AFP下降，3例恢复至正常。免疫组化检查是诊断YST重要方式[]，但AFP阴性时也不能排除YST可能。β-HCG水平多为正常；AE1/AE3几乎全部表达阳性；PLAP、CD117有时可表达阳性；少数梭型细胞型YST可见Vimentin表达阳性。术前穿刺活检是PMYST重要的诊断方式，本研究11例患者行术前穿刺，9例（90.9%）确诊。有6例术中行冰冻病理，结果1例诊断YST，1例不除外GCT，诊断率仅16.7%，术中冰冻病理对YST的诊断效能较低，不能靠冰冻病理判断疾病性质，仍需结合术前穿刺或术后病理及免疫组化结果。

　　YST治疗方式多采用综合治疗，包括化疗、手术治疗及放疗等。传统上，使用含博莱霉素的化疗方案是纵隔非精原细胞性GCTs患者的标准治疗方案，目前PEB方案被认为是最佳方案[-]。然而，博莱霉素具有潜在肺毒性，如导致特异性肺炎和间质纤维化。据文献[-]报道，使用博莱霉素引起的肺毒性发生率为3%～40%，与使用剂量有关，如果总剂量小于300～400 IU，引起明显肺毒性症状可能性较低。也有研究[]支持使用非博来霉素化疗方案以减少肺部并发症，如VIP方案，可获得与标准PEB方案相当的生存率。经过化疗后，如仍有残余病灶，则推荐手术治疗[, ]。对PMYST的手术标准目前没有明确定义，应尽可能保证完整切除肿瘤，切缘无肿瘤浸润。手术方式及切口要根据肿瘤大小、位置、与周围组织关系和患者身体状况进行选择，包括正中开胸、左侧开胸及半河蚌切口等方式。对于恶性肿瘤侵犯肺实质、胸壁、心包或膈肌的情况，需行扩大切除，如切除部分胸壁、心包、肺组织或膈肌；侵犯重要血管的患者可联合血管重建；若因位置受限无法达到切缘阴性，可先行姑息性切除[-]；老年人及身体情况差的患者可行局部切除；对于可切除的复发患者，可选择二次手术切除复发病灶[]。PMYST患者常规不需要清扫淋巴结，对于术前提示淋巴结阳性或术中发现淋巴结转移的患者可行清扫，本研究17例手术患者淋巴结为阴性，1例患者术后3个月出现淋巴结转移。针对传统性腺YST，术后化疗是必不可少的治疗方式，PEB及EP（顺铂+依托泊苷）等化疗方案的产生使YST患者生存率明显改善[]。本研究17例手术患者中，16例行化疗，13例联合术后化疗，化疗方案包括PEB或PE方案8例、VIP或VP方案3例、其他方案1例，其中3例病情进展调整化疗方案。靶向治疗有望成为YST新的治疗手段[-]，在PMYST中应用较少，本研究中1例患者术后行靶向治疗。

　　PMYST应与其他类型纵隔GCTs及肿瘤相鉴别，如（1）成熟畸胎瘤：瘤体呈良性生长表现，可伴油脂样物或毛发咳出病史，影像学可见脂肪、皮脂腺组织或囊性成分，光镜下见3个胚层来源的组织且形态成熟。（2）未成熟畸胎瘤：好发于性腺，也可见于纵隔，病理形态多样，含有多种未成熟成分，包括神经外胚层组织、未成熟腺体、胎儿肺组织及未成熟软骨等。（3）胚胎性癌：纵隔原发胚胎性癌较少见，光镜下细胞具有多形性、胞质嗜双色性，核分裂象较YST多，可见合体滋养巨细胞，免疫组化主要表达人类婆罗双树样基因-4、CD30阳性[]。（4）精原细胞瘤：约1/3的患者出现血清β-hCG升高，通常不产生AFP，诊断时常发生转移，光镜下瘤细胞较YST大，可见淋巴细胞浸润，免疫组化CD117、PLAP呈阳性，AE1/AE3罕见阳性。

　　PMYST预后较差，Truong等[]对51例PMYST病例进行分析，25%患者无病生存，6%患者带瘤生存，69%患者死亡，其中4%死于治疗后并发症，65%死于疾病进展，中位生存期22个月。国内有学者[]对7例PMYST进行回顾性分析，所有患者均行手术及化疗，3例术后1年内出现肺转移，其中2例死亡，4例未出现复发和转移，中位生存期15.0个月。本研究中，18例PMST患者，17例行手术治疗联合化疗，14例有长期随访，1年生存率73.3%，3年生存率28.6%，5年生存率为11.8%，中位生存期为16.8个月，DFS为14.9个月，与先前研究相符；所有患者中死亡9例，其中7例肿瘤转移，1例肿瘤复发，1例未手术，仅行化疗后疾病进展死亡。纵隔NSGCT的5年总体生存率为40%～45%[, ]，与之相比，PMYST患者的5年生存率低于纵隔NSGCT。纵隔NSGCT常合并血液系统疾病，Hartmann等[]的研究中287例纵隔NSGCT患者中有17例（5.9%）出现血液学疾病，而另334例性腺外NSGCT患者中未发现血液学疾病。本研究1例患者伴有骨髓增生异常综合征，余患者未见血液系统疾病。值得一提的是，在AFP恢复正常的患者中，2例目前仍存活，生存期均超过5年。

　　单因素分析显示，患者1年生存率与发病年龄、肿瘤大小、病理类型、切除范围、切缘、放疗及病理分期等因素未见统计学差异，结果可能与样本量局限及存在个体差异有关。对13例患者生存期统计描述可见，年轻（＜23岁）患者远期预后相对较好（平均总体生存期：62.0 个月 vs. 13.7 个月；3年生存率：50.0% vs. 0.0%）；病理为单一YST患者生存率可能较混合性较好（1年生存率：80.0% vs. 62.5%；3年生存率：40.0% vs. 25.0%）。研究[]中纵隔精原细胞瘤患者经化疗后预后较好，5年生存率可超过90%，但本研究2例合并精原细胞的PMYST患者预后均短于中位生存期，含精原细胞成分的PMYST可能预后更差；手术区域和切缘对生存率影响未见差异，可能与患者术后行化疗有关；联合放疗患者生存率未见提高，也有案例报道对YST应用放疗，疗效同样不确切[]；Masaoka-Koga分期偏早可能是预后较好的指标（平均总生存期：47.9 个月 vs. 18.7 个月；3年生存率：36.4% vs. 0.0%），Masaoka-Koga分期Ⅱb期患者有1例生存期超过10年，目前仍存活；Ⅳa期患者均死亡，生存期为16～20个月。术后出现肺或胸膜转移的患者生存期短于中位生存期。本研究中有2例患者生存期超过5年，共同特点有病理为YST合并胚胎性癌成分的混合性GCTs、术前AFP升高且经治疗后AFP恢复正常水平，术后化疗、全病程未出现肿瘤转移或复发。

　　PMYST临床罕见，本文总结了18例PMYST病例，对其临床症状、治疗方式、病理特点及预后情况进行分析，有助于对PMYST的认识。研究有其局限性，PMYST病例总体较少，尚不能完全明确影响预后的因素，病理类型多为混合性GCTs，混合肿瘤成分对疾病的表现及转归有影响。对于PMYST的预后因素仍需进行大规模多中心前瞻性研究以明确。

　　综上所述，作为一种罕见疾病，PMYST多见于中青年男性，早期诊断困难，肿瘤较大时压迫周围器官产生症状，AFP升高是其典型特点，术前穿刺对疾病的诊疗有很大帮助，组织病理学及免疫组化仍是诊断的金标准。目前治疗多采用化疗联合手术治疗，部分患者术后能获得长期生存。

　　利益冲突：无。

　　作者贡献：高雪涵负责数据处理、文章撰写、患者随访及文章修改；张家齐负责数据收集、患者随访及文章修改；陈野野、李单青负责文章选题、审核、修改及润色。