解密五种AI筛选的“新冠”新药：能靶向病毒细胞侵入的蛋白酶

　　编者按：本文来自腾讯新闻，作者 郭晓峰 ，36氪经授权发布。

　　

　　2月6日，面对当前2019新型冠状病毒（2019-nCoV）感染肺炎不断扩散的严峻形势，抑制药物的研发成为大众关注焦点。在筛选出五种可能对2019新型冠状病毒有效的抗病毒药物后，联合科研团队中华为云组长乔南博士在接受腾讯新闻《一线》独家采访时表示，下一步我们会推动进行细胞实验和临床实验的进行，这会是一个长期的过程。

　　2月4日，华中科技大学同济医学院基础医学院、华中科技大学同济医学院附属武汉儿童医院、西安交通大学第一附属医院、中科院北京基因组研究所、华为云联合科研团队宣布，筛选出五种可能对2019新型冠状病毒（2019-nCoV）有效的抗病毒药物。

　　上述联合科研团队针对2019新型冠状病毒的多个靶标蛋白（其中Mpro蛋白晶体结构由中科院饶子和院士团队提供），对8506种上市或者正在进行临床试验的药物中进行超大规模计算机辅助药物筛选工作，并在一周内取得了第一阶段成果。研究发现，有五种药物可能对2019新型冠状病毒有效，分别是Beclabuvir，沙奎那韦（Saquinavir），比特拉韦（Bictegravir），洛匹那韦（Lopinavir），多替拉韦（Dolutegravir）。

　　据华为云相关负责人介绍，该团队成立之前彼此就有接触或合作。此次疫情爆发后，大家都很关注，并希望一同研制出能用于疫情防治的药物。

　　乔南博士：我们会推动进行细胞实验和临床实验的进行，这会是一个长期的过程，另一方面我们会优化筛选方法并进一步扩大筛选的靶标分子的范围，希望能逐步构建出全面完善的2019-ncov药物筛选数据库。相关的技术方法我们会陆续在技术博文中介绍。

　　乔南博士：筛药是针对靶向的，我们先做了Mpro这个蛋白，因为这个蛋白重要而且有晶体模型。后续科研团队还会针对其余十几个蛋白做筛选。其余蛋白短时间都没有电镜下观测到的晶体结构，AI的作用会更大。而且我们是用饶子和院士公布的Mpro蛋白晶体做的药物筛选，我们的结果和饶子和教授提供的候选分子有两个是重合的，我们还进一步找到了沙奎那韦（Saquinavir）有效的新证据。（备注：饶子和，中国科学院院士、清华大学教授，主要从事与人类感染相关或具有重要生理功能的蛋白质与病毒的三维结构研究。）

　　华为云相关负责人：第一批公布的数据主要集中在DrugBank库8506个已经上市或者正在进行临床试验的药物。筛选出结果可以供相关研究机构和制药企业进行中长期药物研发。

　　联合科研团队首先针对2019新型冠状病毒的Mpro蛋白与S蛋白/ACE2受体进行了药物筛选。在感染病毒细胞的内部，Mpro作为一个重要的蛋白酶，在病毒复制中起着关键的作用；在感染病毒的细胞表面，S蛋白与人体ACE2受体的结合决定了病毒是否能入侵人体细胞，因此，能够靶向Mpro蛋白或者S蛋白/ACE2受体的现有药物都可能具有非常高的实用价值。由于新型冠状病毒中的S蛋白相对SARS的S蛋白在受体结合区有较大的不同，联合科研团队在构建聚合物结构以及确定其与受体结合关键位点的时，使用了同源模建和分子动力学模拟等方法，提升了模型的可信度。

　　

　　其中，排名第一的Beclabuvir是丙型肝炎病毒RNA依赖的RNA聚合酶NS5B的抑制剂，由于2019新型冠状病毒RNA依赖的RNA聚合酶NSP12与丙型肝炎病毒NS5B的活性区域有着类似的拇指状构象，因此除了Mpro蛋白，Beclabuvir也可能是NSP12的一种潜在抑制剂。

　　排名第二的沙奎那韦（Saquinavir）和排名第四的洛匹那韦（Lopinavir）则不仅可以很好地同Mpro蛋白结合，还能够和2019新型冠状病毒的S蛋白相结合，从而阻止S蛋白和ACE2受体的结合（图2），因此可以同时在细胞内部和表面阻止病毒的扩增。

　　据医药类媒体报道，中国临床试验注册中心最新登记显示，洛匹那韦（Lopinavir）已经被列入新型冠状病毒临床试验的登记列表中。排名第三的比特拉韦（Bictegravir）和排名第五的多替拉韦（Dolutegravir）是HIV病毒整合酶抑制剂， 通过阻断整合酶来抑制病毒的复制。

　　乔南博士：在一周时间内，除了针对DrugBank库8506已有药物进行筛选，联合团队还针对UniChem小分子库超过1.6亿化合物分子进行了更大规模的药物筛。此次大规模计算机辅助药物筛选，完全基于华为云EI医疗智能体平台（EIHealth）进行。该平台基于华为云AI昇腾集群服务、ModelArts一站式AI开发与管理平台的强大AI能力，集成了医药领域众多算法、工具、AI模型和自动化流水线。

　　在几位教授的指导下，针对数十个靶向蛋白和上亿小分子化合物，通过医疗智能体平台完成了蛋白质同源模建，分子动力学模拟计算，和大规模虚拟药物筛选，短时间内完成了上千万次的模拟计算，让以往耗时数月的计算机辅助药物筛选在数小时内完成。

　　华为云相关负责人：

　　医药研发是一个技术门槛高、业务复杂，周期长的过程，AI辅助药物筛查只是其中一个环节，希望能够通过AI技术、计算机辅助技术能够帮助到医药领域的专家，加速药物研发过程。华为云EI医疗智能体在病毒基因组计算分析、抗病毒药物研发和抗疫医疗影像分析领域，将提供海量AI算力和算法的强有力支持。

　　从抗艾滋病药物克力芝、上海公共卫生临床中心自制的抗病毒喷雾、到引发大众疯抢双黄连口服液，被认为最可能有希望的吉利德新药瑞德西韦，以及李兰娟团队最新提及的能优有效抑制冠状病毒已“服役多年”的阿比朵尔和达芦那韦。各方都在加紧抑制病毒药物的研制，与疫情赛跑。

　　截至目前，从中国临床试验注册中心登记显示来看，共有近30个新冠状病毒临床研究正在同步进行。随着这些药物研制的快速推进，我们相信距离彻底打败新型冠状病毒（2019-nCoV）的那一天已不远。