首个新冠病毒“门钥匙”3D结构图登上Science：疫苗和药物开发关键靶点

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　　鱼羊 乾明 发自 云凹非寺

　　量子位 报道 | 公众号 QbitAI

　　根据中国研究人员提供的病毒基因组序列，美国科学家新冠病毒研究迎来新进展。

　　2月19日，美国得克萨斯大学奥斯汀分校团队在Science杂志发表研究成果，宣布成功解析新冠病毒S蛋白结构，并重建首个新冠病毒附着并感染人类细胞部分的3D原子尺寸结构图。

　　作为新冠病毒附着并感染人类的核心之一，S蛋白是开发疫苗、治疗性抗体和药物的关键靶点。

　　此外，他们的研究中还指出，新冠病毒与人体内受体区域的亲和力是SARS的10-20倍，这也给新冠病毒传染性强提供了相应的解释。

　　研究团队表示，他们正在将分子结构图分享给世界各地的研究者，除了协助疫苗研发，这还能够帮助科学家开发新的蛋白，治疗已被感染的人。

　　首个新冠病毒S蛋白3D结构图

　　S蛋白，全称spike glycoprotein（刺突糖蛋白），位于新冠病毒最外层。是一种三聚体I类融合蛋白。

　　2019-nCoV正是利用高度糖基化的S蛋白来侵入宿主细胞的。

　　在这一过程中，病毒的S1亚基会结合到宿主细胞受体（ACE2）上，破坏三聚体的稳定性，导致S1亚基脱落，S2亚基转变为稳定的融合后构象。

　　为了与宿主细胞受体结合，S1的受体结合域（RBD）经历了铰链状构象运动，以暂时隐藏或暴露受体结合的关键位点。这两个状态分别称为“向下”构象（不可及）和“向上”构象（可及）。

　　基于新冠病毒的基因组序列，研究人员设计并生产了稳定的刺突蛋白样品。

　　利用冷冻电镜（Cryo-EM）技术，在收集并处理了3207张显微照片之后，研究人员以3.5埃的分辨率重构了新冠病毒表面S蛋白三聚体的3D结构。

　　注：“埃”（符号?）是计量光波长度和分子直径的单位，一个“埃”是0.1纳米。

　　并且，研究人员在其向上构象中，观察到了一个S蛋白与ACE2相联结的受体结合结构域（RBD）。

　　这是人们首次“看清”新冠病毒S蛋白的形态。

　　论文通讯作者麦克莱伦（Jason S. Mclellan）表示，刺突蛋白的“真面目”（分子结构），是开发具有良好活性的疫苗的基础。

　　并且，麦克莱伦认为，疫苗可能会在18到24个月后研发完成。

　　受体亲和性是SARS的10-20倍

　　在研究中，他们也进一步对比了新冠病毒2019-nCoV与SARS-CoV，发现两者结构之间最大的区别之一，是RBD在各自向下构造中的位置。

　　虽然构象上有差异，但当SARS冠状病毒的单个结构域与新冠病毒结构域对齐时，可以看出两种蛋白质之间高度结构同源性。

　　研究人员在论文中表示，最近的研究也发现，2019-nCoV与SARS-CoV具有相同的功能宿主受体细胞——ACE2，这推动他们利用表面等离子共振动力学(SPR)来定量研究这种蛋白质相互作用。

　　从而进一步发现，新冠病毒的与ACE2胞外域结合的亲和力约为15 nM，要比SARS冠状病毒高出10-20倍。

　　此外，他们还通过冷冻电镜观察到，新冠病毒和SARS冠状病毒与ACE2之间形成的复合物非常相似。

　　他们认为，新冠病毒与ACE2之间的高亲和力，可能会推动其在人际之间快速传播。不过，还需要进一步研究来调查这种可能性。

　　论文地址：

　　Cryo-EM structure of the 2019-nCoV spike in the prefusion conformation

　　https://science.sciencemag.org/content/early/2020/02/19/science.abb2507/tab-pdf

　　One more thing

　　与此同时，西湖大学周强团队，再次迎来新的科研突破。

　　据西湖大学微信公众号消息，2月21日凌晨，他们在预印本网站BioRxiv上再次发文，报道了新冠病毒表面S蛋白受体结合结构域与细胞表面受体ACE2全长蛋白的复合物冷冻电镜结构。

　　两天前，周强实验室在世界范围内率先报道了ACE2全长蛋白的高分辨三维空间结构。而这一次，他们进一步揭开了新冠病毒入侵人体细胞的神秘面纱。

　　周强团队表示，此次对复合物结构的解析属于基础研究领域的突破，看清新冠病毒S蛋白、ACE2及其相互作用的结构，相当于看清了“敌人的样子”，为后续科学家的靶向药物研究提供了更多信息。

　　论文地址：

　　Structural basis for the recognition of the 2019-nCoV by human ACE2

　　https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.02.19.956946v1

　　他们的ACE2全长蛋白与新冠病毒S蛋白受体结合结构域的复合物原子坐标，已经对外开放下载：

　　https://www.jianguoyun.com/p/DVLSdMkQiJ2OCBjbwt8C

　　还有清华大学，也有研究团队交出研究成果。

　　2月18日，清华大学生命学院王新泉课题组和医学院张林琦课题组利用X射线衍射技术，解析了新型冠状病毒表面刺突糖蛋白受体结合区与人受体ACE2蛋白复合物的晶体结构。

　　并准确定位出新冠病毒RBD和受体ACE2的相互作用位点，阐明了新冠病毒刺突糖蛋白介导细胞侵染的结构基础及分子机制，为治疗性抗体药物开发以及疫苗的设计奠定了坚实的基础。

　　他们的ACE2蛋白与新冠病毒S蛋白受体结合结构域的复合物原子坐标，也可以复制以下网址下载：

　　https://www.jianguoyun.com/p/DTJ03HoQ3MX2BhjiwN8C

　　— 完 —

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　　原标题：《首个新冠病毒“门钥匙”3D结构图登上Science：疫苗和药物开发关键靶点》

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