柳叶刀：全球首例新冠肺炎死亡患者病理解剖

　　2月17日，解放军总医院第五医学中心(302医院)王福生院士团队在《柳叶刀》发表了一篇名为《Pathological findings of COVID-19 associated with acute respiratory distress syndrome》（COVID-19的病理学改变与急性呼吸窘迫综合征相关）的文章，这是全球第一例有文献记录的新冠肺炎死亡患者的病理解剖。希望通过对新冠肺炎患者的病理解剖分析患者的病例特征。

　　2019年12月下旬，武汉爆发了一种新型冠状病毒病（COVID-19;以前称为2019-nCoV），随后蔓延至全球26个国家。COVID-19是一种急性自限性疾病，但也可能致命，病死率为2％。严重患者可出现大量的肺泡损伤和进行性呼吸衰竭导致死亡。截止至2月15日，已确认约66580例病例，超过1524人死亡。但是，由于几乎无法进行尸检或活检，因此尚未报告病理学。

　　2020年1月21日，一名50岁的男子因发烧，发冷，咳嗽，疲劳和呼吸急促的症状被送往发热诊所。该名患者于1月8日至12日前往武汉的旅行，并且在1月14日（患病第1天）有轻微的畏寒和干咳的症状，但直到1月21日才去看医生并一直工作。胸部X光检查显示双侧肺部都有多个斑片状阴影，并采集了咽拭子样本。1月22日（疾病的第9天），北京市疾病预防控制中心（CDC）通过实时逆转录PCR检测证实该患者患有COVID-19。

　　随后患者即被送进隔离病房，并通过口罩接受了补充氧气。予干扰素α-2b(雾化吸入500万U, bid)和洛匹那韦/利托那韦(500mg, bid., p.o.)作为抗病毒治疗，并予莫西沙星(0.4g，qd., i.v.gtt)预防继发感染。鉴于其出现的严重气促和低氧血症，予甲强龙(80 mg, bid., i.v.gtt)以减轻肺部炎症。实验室检查结果列于附录(p4)。接受药物治疗后，患者体温从39.0℃降至36.4°C。接受药物治疗后，他的体温从39·0降至36·4°C。但是，患者咳嗽、呼吸困难和疲劳等症状没有改善。在患者患病的第12天，胸部X光片首次出现双侧肺部进行性浸润和弥漫性网格阴影。由于患者患有幽闭恐惧症，他多次拒绝ICU的呼吸机支持，并接受了高流量鼻导管吸氧(HFNC)，给氧浓度60％，流速40 L/min。在患者患病第13日，患者症状仍未改善，但血氧饱和度仍保持在95％以上。第14日下午，患者低氧血症和气促恶化。尽管接受了HFNC(给氧浓度100％，流速40 L/min)，但血氧饱和度仍降至60％，并且患者突发心跳骤停。我们立即进行了有创通气、胸外按压和肾上腺素注射。但不幸未能复苏成功，该患者于北京时间1月27日18:31宣布死亡。

　　样本取自患者的肺，肝和心脏组织。组织学检查显示双侧弥漫性肺泡损伤伴细胞纤维粘液样渗出物。右肺显示出明显的肺细胞脱落和透明膜形成，提示急性呼吸窘迫综合征（ARDS）。左肺组织表现为肺水肿和肺透明膜形成，提示早期ARDS。双肺均可见间质内以淋巴细胞为主的单个核细胞炎性浸润。在肺泡腔中出现多核巨细胞和非典型增大的肺泡细胞，其中非典型增大的肺泡细胞具有较大的细胞核，双嗜性的细胞质内颗粒和明显的核仁，表现出病毒性细胞病变样改变，没有发现明显的核内或胞浆内病毒包涵体。

　　新冠病毒感染与SARS和MERS冠状病毒感染病理特征非常类似。此外，新冠肺炎患者的肝活检标本显示中度微血管脂肪变性以及轻度的小叶和门静脉活动，表明该损伤可能是由新冠病毒感染或药物性肝损伤引起的。心肌间质中有少量单个核细胞炎性浸润，但没有其他心肌实质损害。

　　过流式细胞术分析外周血，我们发现外周血CD4+和CD8+细胞的数量大大减少，而它们的状态却被过度激活，这可以通过高比例的HLA-DR（CD4 3·47％）和CD38（CD8 39·4％）双重证明。此外，CD4 T细胞中高度促炎性CCR4 + CCR6 + Th17的浓度增加。现CD8+T细胞有高浓度的细胞毒性颗粒，其中31.6％的细胞为穿孔素阳性，64.2％细胞为颗粒溶素阳性，30.5％细胞为颗粒溶素和穿孔素双阳性。结果表明，T细胞过度活化表现为Th17的增加和CD8+T细胞的高细胞毒性，能够部分地解释该患者的严重免疫损伤。

　　胸部X片图像显示左右肺之间肺炎进展速度有些差异。肝组织显示中度微血管脂肪变性和轻度小叶活动，但尚无明确证据支持是新冠病毒感染还是药物引起的肝损伤。心脏组织中没有发现明显的组织学变化，这表明新冠病毒感染可能不会直接损害心脏。

　　尽管一般不建议将糖皮质激素治疗用于新冠肺炎，但根据我们病理解剖中发现的肺水肿和透明膜形成病理表现来看，对于重症患者及时，适当地使用皮质类固醇和呼吸机支持可以防止ARDS的发展。

　　淋巴细胞减少症是COVID-19患者的常见特征，可能是与疾病严重程度和死亡率相关的关键因素。