发热待查患者症状复杂多变，病因诊断困难，还需全面系统诊断检查

　　导语：发热待查患者症状复杂多变，病因诊断困难，使得临床医生感到困惑和沮丧，同时对病人来说，疾病带来的不适加上因不确定性而产生的焦虑，造成了患者身体和心理的双重折磨。要求临床医生必须了解不同病因在人群中的相对频率和在发热待查评估中可用的各种诊断方法的特征，根据获得的潜在的诊断线索，通过各种综合手段进行全面系统的诊断检查，从而尽早明确患者发热待查的病因。

　　

　　发热待查（FUO）是指一种经系统诊断检查后病因仍不清楚的不能自然消退的发热综合征。彼得斯多夫和毕森在1961年首次提出了“发热待查”一词，并明确了其定义。发热待查的诊断在过去的几十年间一直困扰着临床医生，目前为止，尚无衡量发热待查病因诊断方法的统一标准，最终明确诊断可能通过疾病自然史、活检、手术甚至尸检。

　　因此对于系统检查的具体内容一直存在着分歧和争议，有学者提出了潜在的诊断线索（PDCs），它是指所有可能指向诊断的定位体征、症状和异常检验或检查结果。以潜在的诊断线索(PDCs)为指导，进行全面细致的诊断检查，是目前解决发热待查的有效方法。

　　1、病史采集和体格检查

　　疾病都有各自临床表现，因此在进行FUO病因诊断时应以病史采集和体格检查为基石。发热待查患者有时可能仅有发热症状，但发热的持续时间、类型、最高体温、每天的热峰情况以及有无畏寒等特点均可为病因诊断提供线索。

　　

　　研究表明感染性疾病患者发热持续时间较短，最高体温水平较低，且多在下午发热，并以间歇热更为常见。其中规律性的间歇热（指发热和间歇期有规律交替出现）多见于泌尿系统感染，而FUO中的感染性心内膜炎患者则多表现为不规则性间歇热。

　　在病史采集时应做到全面细致，许多传染病通过采集病史即可提供明显的线索。日本学者的研究探讨了病史询问和体检结果对发热待查诊断的价值，发现关节炎、淋巴结肿大、呼吸困难和眼部症状在发热待查病因尤其是风湿性和肿瘤性疾病的明确中有着关键的提示作用。

　　2、实验室检查

　　由于医疗水平和医疗技术的参差不齐，国内外关于发热待查的特异性实验室指标尚无一致性的定论，但随着诊疗技术的不断进展，愈来愈多的指标得以运用。风湿性疾病患者比例随着白细胞计数的增加而增加，相比之下，病因不明患者的频率随着白细胞计数的增加而降低。

　　CRP是一种公认的感染和炎症生物标志物，在机体炎症过程和感染反应过程中发挥重要作用，它可以诱导IL-6、IL-1等细胞因子的分泌增加，同时CRP能够对补体途径进行激活，诱导细胞凋亡，抑制巨噬细胞驱动的炎症反应。

　　

　　自从20世纪30年代被发现以来，几十年来的临床应用表明CRP是一个很好的指标，CRP水平升高提示存在严重的炎症或感染，但在严重细菌性疾病的前24小时内可能不会升高，同时在许多病毒性疾病和风湿性疾病中C反应蛋白也会升高。

　　PCT几乎完全合成于甲状腺，在进入全身循环之前，它被转化为降钙素，在全身性细菌感染的患者中，PCT在机体各个组织器官中大量合成，之后迅速分泌至全身血液，达峰时间在8小时，并可升高至正常水平的1000倍，且与患者感染严重程度呈正相关。

　　在风湿性疾病、肿瘤性疾病和其他疾病中PCT未见明显升高，因此在感染性与非感染性疾病的鉴别中发挥着重要作用。PCT在病毒性感染后仅略有升高，与CRP相比，PCT在血液循环中的升高更为迅速、特异性更强。

　　有研究表明，CRP和PCT有很好的相关性，学者发现PCT和CRP的组合可以作为一个增强指标来评估败血症和败血症休克患者的预后。因此两者相结合运用更有利于发热待查感染性疾病和非感染性疾病的鉴别诊断。

　　3、影像学检查

　　通过前期的检查可获得一定潜在的诊断线索，为明确是否需进一步完善影像学检查及其类别提供依据。传统的影像学检查如超声、CT和MRI等对于局部感染灶和实体肿瘤诊断有着较高的敏感性和特异性，但存在着一定的局限性。

　　

　　18F-氟脱氧葡萄糖正电子发射计算机断层显像（18F-FDG-PET/CT）是一种敏感的诊断技术，18F-FDG是细胞内葡萄糖代谢增加的指标，在炎症和感染性疾病中白细胞活化后对葡萄糖的摄取增加，同时FDG在肿瘤细胞积累良好，因此通过该检查可提示肿瘤、感染和风湿性疾病，对发热待查的病因具有潜在诊断价值。

　　可以为77.4%的患者提供额外的诊断依据，并能够使得89.6%的患者从该检查中获益。与传统影像学相比，18F-FDG-PET可以在细胞水平评估组织器官状态，因此可以在发生结构变化前，即可发现器官组织的功能性变化，同时PET／CT为全身检查，弥补了传统影像学一次只能对局部进行检查的局限性。

　　但因其费用高昂，在临床运用上有着一定的限制，但有学者认为PET/CT成像技术为患者避免了不必要的检查，缩短了住院时间，是一种经济有效的成像技术，在患者发热时或CRP升高的情况下应在1周内进行。

　　

　　1、诊断性治疗

　　当患者完善上述检查仍未发现明显疾病线索时，在不进一步损害患者健康和对误导最终诊断的下，对患者进行诊断性治疗，目前最常用的是诊断性抗结核治疗。既往研究表明进行诊断性抗结核治疗的患者平均在4天时间左右体温可得到有效控制，最长为16天。对于抗感染治疗1周无效的发热待查患者，当存在提示结核感染潜在的诊断线索但无病原学依据时可行诊断性治疗。

　　2、诊断方法

　　近年来分子诊断技术不断发展，得到了愈来愈多的临床应用，宏基因组二代测序技术作为一种无偏的检测手段，能够将送检标本中的全部核酸片段进行检测，特别适用于罕见的、复杂的和非典型的病原体感染。

　　

　　研究表明感染性疾病在发热待查的病因中仍占据着主要地位，因此病原学诊断有着十分重要的意义，但传统培养方法耗时长，细菌病原体培养的平均反馈时间≥3天，真菌≥7天，分枝杆菌≥45天。

　　结语：通过潜在的诊断线索进行全面细致的诊断检查，进行诊断流程图的制定，并在流程图的指导下进行进一步的诊断，是目前解决发热待查的有效方法。临床医生在诊疗过程中应关注每一个可疑的细节，在患者及其家属同意的情况下可尽早开展特异性的检查如PET/CT和mNGS，尽量减少明确诊断所需的时间，并对患者开展早期治疗，减轻发热待查为患者带来的负担。