阿尔兹海默病相关研究进展（2022年11月）

　　自打7月份靶向β淀粉样蛋白的药物在临床试验中一一折戟，科学家们也试着以不同的视角去寻找导致AD的原因，疱疹病毒说、自身免疫说...等各种关于AD的学说研究如雨后春笋，本期我们汇总了近期关于AD的研究进展，以供大家参考

　　【1】Mol Neurodegeneration：小胶质细胞中特殊基因的缺失或会驱动阿尔兹海默病进展

　　2022-11-10报道，近日，一篇发表在国际杂志Molecular Neurodegeneration上题为“CX3CR1 deficiency aggravates amyloid driven neuronal pathology and cognitive decline in Alzheimer's disease”的研究报告中，来自印第安纳大学医学院等机构的科学家们通过研究揭示了免疫细胞中特殊基因的缺陷如何塑造阿尔兹海默病的进展。

　　这项研究报告中，研究者发现，在阿尔兹海默病动物模型中剔除与机体神经退行性疾病相关的特殊小胶质细胞基因CX3CR1或许会导致疾病状态家中以及大脑中斑块的堆积，CX3CR1基因的缺陷会损伤小胶质细胞向斑块的移动过程。医学博士Shweta Puntambekar说道，这项研究结果表明，当缺失CX3CR1时，阿尔兹海默病中的小胶质细胞在疾病的早期阶段会变得功能失调。

　　本文研究结果表明，β淀粉样蛋白所驱动的小鼠机体小胶质细胞中Cx3cr1的功能异常或许会加剧tau蛋白的超级磷酸化、神经变性、突触功能异常并损伤机体的工作记忆。

　　原文：doi：10.1186/s13024-022-00545-9

　　【2】Nat Aging：揭示RNA剪接缺陷诱发人类阿尔兹海默病的分子机制

　　2022-10-18报道，近日，一篇发表在国际杂志Nature Aging上题为“Alzheimer's disease-associated U1 snRNP splicing dysfunction causes neuronal hyperexcitability and cognitive impairment”的研究报告中，来自美国圣犹大儿童研究医院等机构的科学家们通过研究开发了一种新型小鼠模型，相比此前模型而言其或能更能模拟出人类的阿尔兹海默病，相关研究或有望帮助揭示诱发阿尔兹海默病的发病机制。文章中，研究人员利用这种新型模型进行研究发现，RNA剪接的缺陷或许会导致阿尔兹海默病的神经变性，RNA剪接是一种特殊过程，其能移除非编码的基因序列并将编码蛋白质的序列连接起来。

　　本文研究结果支持了U1 snRNP介导的剪接功能障碍对于阿尔兹海默病病理学表现的贡献。

　　原文：doi：10.1038/s43587-022-00290-0

　　【3】Alzhe & Demen：中国科学家开发出阿尔兹海默病的新型血液检测技术

　　2022-09-14报道，近日，一篇发表在国际杂志Alzheimer's & Dementia上题为“Blood extracellular vesicles carrying synaptic function- and brain-related proteins as potential biomarkers for Alzheimer's disease”的研究报告中，来自浙江大学医学院等机构的科学家们通过研究发现，血浆胞外囊泡（EVs）或许有望作为早期诊断阿尔兹海默病的生物标志物，文章中，研究人员利用纳米流式细胞仪技术开发出了一种稳定且快速的检测手段，其或能定量测定血浆中神经系统所衍生的胞外囊泡的水平，并能发现新型的外周血中央神经系统所衍生的胞外囊泡相关的标志物NMDAR2A，并以此评估其用于阿尔兹海默病的诊断价值，这一技术仅需要来自患者机体少量的血液样本，就能够检查患者血液中多种标志物的改变情况从而帮助诊断阿尔兹海默病。

　　本文研究结果表明，研究人员所开发的新型诊断技术和疗法策略具有较大的临床实践和公共卫生价值，其为后期科学家们进行人群阿尔兹海默病的早期诊断提供了新的研究思路和方向。

　　原文：DOI: 10.1002/alz.12723

　　【4】Mol Psych：新型治疗性靶点或能帮助监测阿尔兹海默病患者的疾病进展

　　2022-10-18报道，近日，一篇发表在国际杂志Molecular Psychiatry上题为“Preventive and therapeutic reduction of amyloid deposition and behavioral impairments in a model of Alzheimer's disease by whole blood exchange”的研究报告中，来自德克萨斯大学健康科学中心等机构的科学家们通过研究识别出了一种潜在的非侵入性疗法来检测阿尔兹海默病患者疾病的进展。在临床前模型中，研究人员设法减少患者大脑中毒性蛋白质的水平，其在大脑中的沉积是导致阿尔兹海默病患者神经元死亡的主要原因。

　　

　　本文研究结果表明，研究人员在机体外周循环中识别出了一种有望开发治疗阿尔兹海默病疗法的新型靶点，这或许能帮助研究人员开发新型的疾病修饰干预措施来预防或治疗人类的阿尔兹海默病。

　　原文：doi：10.1038/s41380-022-01679-4

　　【5】Cell：女性为何更易患阿尔兹海默病？人类的发病风险或与X染色体密切相关！

　　2022-10-20报道，近日，一篇发表在国际杂志Cell上题为“X-linked ubiquitin-specific peptidase 11 increases tauopathy vulnerability in women”的研究报告中，来自凯斯西储大学等机构的科学家们通过研究表明，相比男性而言，女性大脑中名为泛素-特异性肽酶11（USP11，ubiquitin-specific peptidase 11）的X染色体连锁酶类的表达水平会更高，这或许就会导致tau蛋白在大脑中的积累水平更高。

　　本文研究结果表明，抑制USP11所介导的tau蛋白的脱泛素化或许能提供一种有效的治疗性机会来保护女性免于阿尔兹海默病和其它tau蛋白病风险的增加。

　　原文：DOI: 10.1016/j.cell.2022.09.002

　　【6】Sci Rep：有意思！挖鼻孔竟然会增加机体患阿尔兹海默病和痴呆症的风险！

　　2022-11-06报道，近日，一篇发表在国际杂志Scientific Reports上题为“Generalizable deep learning model for early Alzheimer's disease detection from structural MRIs”的研究报告中，来自格里菲斯大学等机构的科学家们通过研究发现，一种细菌或能通过鼻腔的嗅觉神经进入小鼠的大脑中，同时其在大脑中所产生的标志或许能作为诱发阿尔兹海默病的一种提示性标志。

　　本文研究结果表明，深度的神经网络能够自我学习并识别预测机体患阿尔兹海默病的成像生物标志物，并利用其来实现对阿尔兹海默病的早期准确诊断或检测。

　　原文：doi：10.1038/s41598-022-20674-x

　　【7】Mol Neurodegener：科学家识别出一种或会诱发人类阿尔兹海默病发生的特殊蛋白质

　　2022-11-06报道，近日，一篇发表在国际杂志Molecular Neurodegeneration上题为“Elevated ganglioside GM2 activator (GM2A) in human brain tissue reduces neurite integrity and spontaneous neuronal activity”的研究报告中，来自美国布莱根妇女医院等机构的科学家们通过研究识别出了一种会促进机体患阿尔兹海默病的新型蛋白。

　　本文研究中，研究人员引入了一种特殊系统用于模拟神经元的易感性，从而对人类大脑中存在的特殊因子产生反应，同时还提供了关于潜在诱发人类阿尔兹海默病发生的蛋白质的相关见解。

　　原文：DOI: 10.1186/s13024-022-00558-4

　　【8】《细胞》：科学家发现治疗阿尔茨海默病的全新靶点！

　　2022-10-27报道，近日，由美国弗吉尼亚大学的John R. Lukens领衔的研究团队，在国际顶级杂志《细胞》发表关于神经退行性疾病的最新研究成果。他们发现小胶质细胞中的脾酪氨酸激酶（SYK）对于其清除Aβ至关重要，在小胶质细胞中敲除SYK会加剧Aβ沉积、AD相关的神经病理以及认知缺陷，而激活SYK可以抑制Aβ累积。 他们还发现，SYK也调节小胶质细胞吞噬髓鞘碎片，影响多发性硬化症。

　　

　　总的来说，这项研究揭示了SYK是小胶质细胞在神经退行性疾病中发挥神经保护功能的关键分子，未来有望通过靶向SYK来增强小胶质细胞活性，开发神经退行性疾病的新疗法。

　　原文：doi:10.1016/j.cell.2022.09.030

　　【9】感染加速阿尔茨海默病进展！神经学大牛提出新假说

　　2022-09-09报道，近日，来自以色列希伯来大学的Tamir BenHur教授团队在《分子神经退行性疾病》杂志发表重磅综述[4]，将感染性因素与传统Aβ理论相融合，提出相应假说：感染可通过细菌淀粉样蛋白和其他病原体相关分子模式（PAMP，指病原微生物表面存在一些人体宿主所没有的，但为许多相关微生物所共有的结构恒定且进化保守的分子结构，如细菌的脂多糖等）加重AD大脑淀粉样斑块病理的进展，同时AD大脑病理的进展增加了其对感染性物质来源的PAMP神经毒性的易感性，两者的相互作用构成恶性循环，共同导致AD发展。

　　

　　原文：Mol Neurodegener 2022, 17(1):53.

　　【10】Nat Commun：首次！科学家发现阿尔兹海默病的发生或与大脑神经元细胞以外的多种类型细胞有关！

　　2022-10-11报道，近日，一篇发表在国际杂志Nature Communications上题为“DNA methylation signatures of Alzheimer's disease neuropathology in the cortex are primarily driven by variation in non-neuronal cell-types”的研究报告中，来自埃克塞特大学等机构的科学家们通过研究不同类型脑细胞中的基因组变化得到了一个令人非常惊讶的结果，即阿尔兹海默病的许多改变都是在神经元以外的大脑细胞中发生的，而神经元细胞实际上会随着疾病的进展而发生死亡，相关研究还发现了一些此前并未被阐明的参与人类痴呆症发生的新基因，其或有望作为未来药物开发新靶点。

　　研究人员首次分析了特定类型大脑细胞中的改变，进一步研究或能帮助他们具体阐明到底是脑细胞中哪里出错了才会引发痴呆症，以及帮助指导如何开发新型靶向性疗法来治疗引发痴呆症的不同大脑疾病，这或许是目前以及未来痴呆症患者最需要的。综上，本文研究强调了利用神经病理学的多种措施来识别阿尔兹海默病的表观遗传学特征的力量，同时还揭示了在纯化的细胞类型中分析疾病相关突变的重要性。

　　原文：doi：10.1038/s41467-022-33394-7

　　【11】阿尔茨海默症不是脑部疾病？多伦多综合医院提出新假说

　　2022-10-07报道，来自多伦多综合医院的研究团队则通过对以往文献的广泛回顾综合，提出了一种新的简称为AD2的观点，认为AD并非脑部的疾病，而是脑部遭到了慢性自身免疫性疾病的攻击。研究结果以“Alzheimer's disease as an innate autoimmune disease (AD2): A new molecular paradigm”为题于2022年9月27日发表于Alzheimer's & Dementia。

　　

　　原文：Alzheimer's disease as an innate autoimmune disease (AD2): A new molecular paradigm

　　【12】Cell Reports:揭示阿尔茨海默病精神症状发生的神经环路基础

　　2022-11-08报道，中国科学院昆明动物研究所研究员李家立团队在Cell Reports上，发表了题为Hyper-excitability of corticothalamic PT neurons in mPFC promotes irritability in the mouse model of Alzheimer’s disease的研究论文。该研究利用小鼠疾病模型解析了阿尔茨海默病易激惹症状发生的神经环路机制。

　　李家立团队以AD小鼠模型为研究对象，解析了两类PT神经元在疾病中的特异性电生理异常以及其与攻击行为之间的关系。研究利用逆向示踪病毒标记出PFC的两类PT神经元，从而分别对其进行全细胞记录，发现AD小鼠模型两类神经元的内在兴奋性异常呈现高度差异性。在模型小鼠中，以投射至丘脑为首的A-type PT神经元表现出内在兴奋性的增强和动作电位发放的增加；而以投射至脑干为主的B-type PT神经元却表现出动作电位容纳能力的降低和动作电位发放的减少。其中，A-type PT神经元的兴奋性增加导致模型小鼠攻击行为的增加，通过化学遗传手段调控该类神经元的兴奋性可以双向调控小鼠的攻击行为。 此外，研究还对比两类神经元转录组学的差异，将A-type PT神经元电生理异常的机制定位于电压门控钾离子通道Kv6.3，通过免疫荧光、蛋白免疫印迹、单细胞qPCR等手段，确定了此类神经元Kv6.3表达的降低，并通过Kv6.3的过表达，逆转了模型小鼠A-type PT神经元的电生理异常以及攻击行为的增加。该研究为AD神经精神症状的发生机制提供了新见解，并为PFC神经元的分类提供了新依据。

　　【13】新冠带来新的“医疗压力”：阿尔茨海默病的风险飙升50%-80%

　　2022-09-15报道，2022年9月13日，美国俄亥俄州克里夫兰凯斯西储大学研究团队在Journal of Alzheimer's Disease发表题为“Association of COVID-19 with New-Onset Alzheimer’s Disease”的研究成果（图1）[1]。研究发现感染新冠病毒的老年人患阿尔茨海默病的风险因素增加了50%-80%。

　　

　　研究主导者凯斯西储大学杰出教授Pamela Davis表示：“如果阿尔茨海默病新诊断的增加持续下去，目前无法治愈的疾病患者将大量涌现，并可能进一步使我们的长期护理资源紧张。阿尔茨海默病是一种严重且具有挑战性的疾病，我们认为通过减少高血压、心脏病、肥胖和久坐不动的生活方式等一般风险因素已经扭转了局面。但是，现在美国有这么多人感染了新冠病毒，而新冠病毒的长期后果仍在不断涌现。继续监测这种疾病对未来残疾的影响非常重要。” 该研究的通讯作者、医学院生物医学信息学教授、药物发现人工智能中心主任徐荣表示：“我们计划继续研究新冠病毒对阿尔茨海默病和其他神经退行性疾病的影响，尤其是更脆弱的亚群，以及重新利用FDA批准的药物来治疗新冠病毒的长期影响的潜力。”

　　原文：Association of COVID-19 with New-Onset Alzheimer’s Disease

　　【14】《神经病学》：疱疹病毒到底是不是阿尔茨海默病的病因？

　　2022-09-17报道，来自美国国家衰老研究所的Keenan A. Walker教授团队对巴尔的摩老龄化纵向研究（BLSA）参与者的纵向MRI数据进行分析发现，确诊为症状性人疱疹病毒（sHHV，即出现症状并得到诊断，诊断包括水痘-带状疱疹病毒、单纯疱疹病毒-1或单纯疱疹病毒-2）感染与总白质体积减小相关，尤其是在颞叶，接受抗病毒治疗可以减轻枕部白质体积的减小。

　　

　　研究人员还发现，尽管sHHV组受试者在基线时有更高的认知分数，但sHHV感染与今后的注意力逐年下降相关。此外，sHHV感染与血浆GFAP（反应性星形胶质细胞增多症生物标志物）升高有关，但与Aβ42/40（AD生物标志物）和NfL（神经退行性变生物标志物）水平无关。 这些发现表明，尽管sHHV感染与多个神经认知特征有关，如白质体积、注意力和星形胶质细胞增多症，但并不能表明sHHV感染和AD之间存在特异性联系，相关研究结果发表于著名期刊《神经病学》上。

　　原文：Herpes Viruses in the Baltimore Longitudinal Study of Aging: Associations With Brain Volumes, Cognitive Performance, and Plasma Biomarkers. Neurology 2022.