再次延缓审批，盐野义新冠口服药命运多舛

　　撰文｜medium

　　编辑｜于靖

　　继上月延缓审批后，日本专家组对盐野义的新冠口服药Ensitrelvir（S-217622）的态度仍未改变。7月21日，根据路透社报道，专家组投票认定，Ensitrelvir的获批需要更多数据支持。

　　

　　Ensitrelvir再次延缓审批报道，来源：路透社

　　Jefferies分析师在一份报告中指出，盐野义将希望寄托在8月可能获得的新III期数据，以及9月获得的新II/III期数据。

　　事实上，不光是盐野义，各方都对Ensitrelvir投注了相当大的期待。早先，盐野义已经接到日本政府的大单，后者预定了100万剂Ensitrelvir供应。据悉，盐野义Ensitrelvir的产能可达到每年1000万剂生产。

　　盐野义希望Ensitrelvir能够与辉瑞的Paxlovid和默沙东的Molnupiravir相抗衡，后两款产品已经在日本和其他众多地方获批。

　　01 是一段小曲折，还是滑铁卢的开始？ 

　　机制上，Ensitrelvir通过对冠状病毒中发现的主要蛋白酶3CL蛋白酶进行选择性抑制，进而抑制SARS-CoV-2的复制。 

　　今年2月，盐野义宣布已完成Ensitrelvir的IIb期临床试验分析。结果显示，在经过3次Ensitrelvir治疗后，阳性患者比例下降60%-80%；5次治疗之后，低剂量Ensitrelvir组患者在第6日的核酸检测中均呈阴性结果，高剂量Ensitrelvir组患者的核酸检测结果的表现也比安慰剂对照组更好。 

　　从临床症状结果来看，12种COVID-19症状总分有改善倾向，但时间加权平均变化值没有达到显著差异，即没有达到症状改善的终点。尽管发现Ensitrelvir两个剂量组中的呼吸系统症状总分有改善，但盐野义并未公布p值，是否达到显著性尚不得知。同时，试验中未发现新的不良事件，安全性良好。 

　　正当盐野义试图凭借此IIb期临床数据中，Ensitrelvir达到了病毒载量的主要终点这一结果申请上市时，现实“浇了一盆冷水”。 

　　4月，Ensitrelvir被爆在动物试验中发现致畸性。消息一出，盐野义的股票当日暴跌16%，市值蒸发约180亿元。 

　　风口浪尖之际，盐野义试图找回主动权。根据公告，盐野义不建议孕妇使用该药物，并认为已上市的新冠药物也有类似致畸风险，因此该副作用并不罕见。盐野义相信，这不会影响Ensitrelvir的批准决定。 

　　但比起安全性的隐忧，有效性却率先成为了“拦路虎”。只达到病毒载量的终点，未达到症状改善的终点，成为了IIb期试验中最大的瑕疵。 

　　在6月召开的日本厚生劳动省理事会会议上，参会委员以“未表现临床症状改善”等理由拒绝批准Ensitrelvir。

　　02 对BA.4/5毒株有效只算锦上添花

　　

　　日本新增病例趋势图，来源：CDC

　　据日本广播协会电视台统计，日本7月21日新增新冠确诊病例首次超过18万例，达186246例，连续两天创下疫情爆发以来新高。同一天，日本国立感染症研究所估计，本周奥密克戎毒株BA.5亚型感染已占日本确诊病例的96%。

　　奥密克戎BA.5变异株正在日本“急速蔓延”，预计将在8月上旬完全取代其他亚型。面对新亚型的汹汹来袭，Ensitrelvir似乎接住了挑战。 

　　7月14日，盐野义宣布，在一项非临床试验中，Ensitrelvir针对奥密克戎BA.4和BA.5亚型变异株展现出高效的体外抗病毒活性。

　　

　　Ensitrelvir对BA.4/5变体具有体外活性，来源：盐野义官网

　　或许有加分，但这份声明仍未动摇监管部门的意见。在周三的第二次讨论会议上，专家小组再次延缓该药物审批。消息一出，盐野义股价下跌8.5%。

　　尽管如此，专家小组中也有成员表示，虽然试验数据尚未证明该药物的有效性，但积极的结果有助于紧急批准，以更好地应对日本第7波感染浪潮。 

　　目前，该药物已获得美国政府对全球III期临床试验的支持。据悉，盐野义正在与美国一家研究机构合作，在欧洲、美国、南美、非洲和亚洲等地，针对约1700名有转为重症风险的轻度或中度新冠病毒患者展开临床试验，以进一步评估Ensitrelvir的有效性和安全性。 

　　尽管屡屡受挫，但并不意味着Ensitrelvir已经失去了希望，各方都在等待最终的数据结果。盐野义表示，将会继续密切监测感染趋势，同时积累Ensitrelvir的临床证据，持续评估该药物对新变异株的效力。 

　　另外一则消息同样也需要关注。7月初，盐野义宣布已经开始向中国CDE提交新药上市许可申请的相关准备资料。与之对比，中国市场上，Paxlovid已于2月获批，Molnupiravir也完成了CDE要求的滚动递交，正在等待进一步反馈。 

　　中国药企方面，真实生物近期宣布，其新冠口服药阿兹夫定注册III期临床试验结果达到预期，已正式向NMPA提交上市申请。因此，阿兹夫定有望冲刺首个成功上市的国产新冠药物。 

　　新冠口服药的红利还能吃多久？竞争激烈的当下，各方都在暗自较劲。Ensitrelvir的未来如何，或许再等两月就可揭晓答案。

　　 

　　参考资料：

　　1.日本单日新增确诊超18万例，连续两天创下疫情暴发以来新高；央视新闻

　　2.SHIONOGI官网

　　3.Shionogi sinks in Tokyo trade after panel again delays COVID pill approval；路透社

　　4.中国首个国产新冠口服药阿兹夫定片已提交上市申请；新西兰中文先驱网