Science：今天来谈谈迷幻剂药物2.0

　　据报道，在单次或小剂量给药后，致幻剂具有快速起效和持久的治疗效果。在抑郁症和戒烟研究中，2或3次裸盖菇素（“蘑菇”的有效成分）治疗后，就有一年甚至更长时间的持续临床获益。相比之下，神经精神疾病的常规药物（指非迷幻剂）需要数天至数周才能开始发挥作用，且需要长期每日服用，有时需要无限期服用。的其他潜在应用还包括治疗癌症相关的焦虑、强迫症、头痛障碍和幻肢综合征。

　　不过，虽然致幻剂在医学治疗已经有了较多尝试，但关于迷幻剂作为药物，仍有许多悬而未决的问题，包括致幻剂的定义、治疗作用机制、优化临床获益和验证安全性。

　　致幻剂的定义

　　致幻剂又称迷幻剂，是药理学上对迷幻药物、游离药物和谵妄药物的统称。这类精神药物产生的作用主要是使人产生幻觉，即改变人的知觉、思维、情绪以及意识。根据化学结构，广义上可以分为两类：

　　吲哚烷胺类：

　　简单色胺类（如DMT,5-MeO-DMT）

　　α-甲基色胺类（如α-甲基色胺，5-甲氧基- α-甲基色胺）

　　麦角碱类（如LSD）

　　β-咔啉类（如harmala alkaloids）

　　苯烷胺类：

　　苯乙胺类（如mescaline）

　　苯异丙胺类（如DOM, DOB, DOI）

　　经典迷幻药都来源于由芳香族基团组成的初级药效团：即通过一个2C的linker把芳香环和胺连接起来的结构（下图蓝色结构）。根据芳香环不同，致幻剂分为两大结构家族：色胺类含有一个C3取代的吲哚（下图灰色结构），而苯乙胺类以一个苯基为特征（下图黄色结构）。更多关于迷幻剂的介绍详见文章：

　　迷幻药的结构（来源：参考资料[2]）

　　致幻剂的治疗作用机制

　　致幻剂的治疗作用机制目前仍不清楚。5-HT2A受体拮抗剂可阻断急性致幻作用，但是否也可阻断治疗作用需要进一步研究。在致幻剂的许多其他直接或间接靶点（如5-HT1A、5-HT2B、5-HT2C、多巴胺受体等）中，配体一旦与受体结合，也可以激活一个或多个细胞内过程。致幻剂还具有许多生理效应，包括抗炎、激素和表观遗传效应，这些效应在抑郁症、药物滥用和头痛疾病等情况下具有病理相关性。

　　这些对受体或生物系统的短暂影响暂时还无法解释持续的治疗效果。经典的致迷幻药已在细胞和体内临床前模型中被证明可促进突触发生，增加皮质树突棘的大小、数量和复杂性。在实验动物猪中，单次静脉注射裸盖可导致皮质和海马突触密度7天内持续增加。有趣的是，实验发现了一些细胞变化是由5-HT2A受体介导的。为了探究这些神经可塑性细胞变化是否与持久的治疗效果相关，一些在人类疾病或人类患者模型中的研究正在进行，如在难治性抑郁症患者中，完成两次裸盖菇素治疗后，次日脑静息态功能连接变化与5周时的持久临床改善相关。此外，单次注射裸盖菇素后，大脑连接的各种变化持续了1个月，积极情绪增加，焦虑减少。

　　这些致幻后的变化提示了与治疗效果的关联和可能的来源。然而，为了更有结论地证明这一点，我们需要在较长时间内重复安慰剂对照研究中的发现，并使用可行的模型和分析参数。此外，还需要与其他可引起神经可塑性改变的药物(如氯胺酮)进行比较，以确定致迷幻剂的特征效应。还需要对不同患者人群进行研究，以确定与特定疾病相关的变化。

　　总结

　　与制药行业的药物开发不同，在迷幻药作为药物实施之前，公众可以获得大量关于迷幻药的信息。一方面，媒体报道不受科学报道准确性标准的约束，会更偏向于夸大报道迷幻药效果，这提高了人们对临床试验成功的期望。另一方面，由于迷幻药的急性作用相当明显，所以潜在的非盲法（即开放试验）会使研究对象和研究者均知道试验组和对照组的分组情况，从而影响研究结果。

　　迷幻药也可能具有急性治疗作用（如治疗头痛），但频繁使用这些药物用于慢性或持续性疾病的急性治疗，不仅不切实际，而且有耐受性和疗效丧失的风险，并且尚未进行系统的安全性研究。虽然致幻剂尚未证明有成瘾性，但频繁使用对神经心理的影响需要进一步研究。除药理学治疗外，影响药物滥用的其他因素包括可得性、社会认知和商业化推广。对致幻剂的全面研究及其作为合法药物的实施仍然是有价值且实质性的工作。

　　参考资料：

　　[1]Emmanuelle A. D. Schindler et al. The therapeutic potential of psychedelics. Science（2022）

　　[2]Alex C. Kwan et al. The neural basis of psychedelic action. Nature Neuroscience（2022）

　　[3]今天来谈谈迷幻剂药物. 来源：医药魔方Pro

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