【科学普及】新型抗体之星

　　原创 刘子赫、熊盛 细胞世界

　　如我们所知，靶向治疗是目前癌症治疗的一种重要方式，凝聚着许多癌症病人和家庭的希望。长期以来，手术、化疗和放疗一直是癌症的常规治疗方式，但这些疗法也伴随着较大的副作用。随着对癌症发生发展过程的了解不断深入，人们意识到靶向治疗利用抗体的选择性和特异性可以更有效地减少毒副作用。目前，常用的靶向药包括单克隆抗体类、小分子化合物类等。

　　尽管单抗药物在耐受性和疗效方面颇为优秀，人们仍在探索更好的药物。如何突破单克隆抗体分子量较大，组织渗透性不足的局限性？许多科学家瞄准了纳米抗体——他们认为，小体积的纳米抗体可以构建多种分子结构，与一些蛋白或分子相结合，达到协同治疗肿瘤之目的。

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　　什么是纳米抗体

　　1993年，比利时科学家Hamers-Casterman及其团队首先报道了在骆驼科动物（骆驼，羊驼及其近亲物种）血液中发现的一种缺失轻链的特殊抗体，即重链抗体。和普通抗体相比，它只包含一个重链可变区（VHH）和两个常规的CH2与CH3区（图一）。克隆其可变区，可以得到只有重链可变区组成的单域抗体，称为纳米抗体（Nanobodies, Nbs）。

　　之后，科学家在护士鲨、大星鲨和鳐鱼等软骨鱼纲动物中也发现了类似的抗体。VHH晶体为2.5纳米（毫微米），长4纳米，分子量只有15KD（千道尔顿），它是自然存在最小的功能性抗原结合片段。

　　

　　图一 普通抗体和纳米抗体结构对比示意图（图片来自网络）

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　　纳米抗体的优势

　　和传统抗体相比，纳米抗体并非仅以小取胜，它有着多方面的优势：

　　（1） 体积较小，仅为普通抗体的十分之一。因为体积小，它在动物组织体内的穿透力更强，比如，它可以通过人体的脑组织，可以达到高密度的肿瘤内部，这些都是普通抗体做不到的。纳米抗体的小体积优势，让人们可以通过它来治疗某些肿瘤或脑部疾病。

　　（2） 效能稳定。纳米抗体在体内不被自然分解的时间比普通抗体长，这意味着药效时间更持久。而且它适应的温度范围较广，在高达90°C的温度下仍能发挥作用，而传统的抗体在这样的状态下则会失活。即使是在极端pH值下它的表现也十分稳定，甚至能从人胃中通过而保持有效性。

　　（3） 抗原特异性好，且易于基因改造。纳米抗体能够识别独特的抗原构造表位，比普通抗体具有更广泛的抗原结合能力，并且方便人工改造以获得对抗不同病原的抗体。纳米抗体能够很容易在微生物中进行合成，能在噬菌体、大肠杆菌、酵母等微生物中大量表达，易于大规模生产。

　　纳米抗体和传统抗体的优劣对比

　　

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　　纳米抗体在医疗中的应用

　　纳米抗体被人们寄予厚望，因为它在许多疾病的治疗中都表现出了优异的应用价值和前景：

　　研究表明，将纳米抗体与阴沟肠杆菌β内酰胺酶相结合，它能选择性地激活抗癌前体药物，有效地与结肠腺癌细胞上的癌胚抗原相结合，在原位杀伤肿瘤，且无毒副作用。纳米抗体还可以阻碍抗原和受体的连接反应，如 EGF-EGFR 纳米抗体（EGF和EGFR都是表皮生长因子受体家族成员，在细胞生理过程中发挥重要的调节作用）可以通过阻止 EGF 与 EGFR 结合从而治疗癌症。纳米抗体也可通过维持抗原的失活状态或激活肿瘤细胞凋亡相关的受体来达到治疗效果；

　　不仅如此，它在中枢神经系统疾病、循环系统疾病、肿瘤学和炎症性疾病中所起到的作用也令人期待。比如阿尔茨海默氏症，其病理特征为 β-淀粉样蛋白的沉积，而纳米抗体可以选择性识别并拮抗 β-淀粉样蛋白低聚物，能够与其他治疗方法相结合来对付这种棘手的神经系统退行性疾病；

　　科学家发现，通过口服乳酸乳球菌分泌的 mTNF α 纳米抗体，还可以在小鼠结肠部位显著降低由葡聚糖硫酸钠诱导产生的慢性结肠炎，这为更有效地治愈炎症性肠病提供了依据；

　　纳米抗体还可制成抗血栓药物。Ablynx公司研制的ALX-0081能选择性地阻止血栓的形成。在狒狒的安全模型检测急性血栓形成试验中，与传统的抗栓药物相比，ALX-0081 表现出了优越的治疗窗带，该纳米抗体用药范围广，且不必担心像普通抗血栓药物一样产生毒副作用。目前，此抗体用于治疗稳定型心绞痛患者的临床研究即将完成；

　　此外