β 淀粉样蛋白竟不是阿尔兹海默症的“元凶”，AD药物研发持续失败的原因在这里？

　　当你老了，

　　头发白了，

　　随意昏沉；

　　当你老了，

　　走不动了，

　　炉火旁打盹，

　　回忆青春

　　……

　　对于老年人，炉火旁打盹，回忆青春，亦是他们活着的重要意义。但有一种疾病，会残酷的让他们忘记青春的样子，忘记曾经的叛逆与激情，忘记亲人与老友，甚至忘记一切记忆，这就是阿尔兹海默症（AD）。

　　相比于癌症，它不致命，但它又最残忍。无论平民，还是伟人，都会被它彻底打败。

　　今日，关于阿尔兹海默症的一项重磅研究火了，“造化弄人！被称为阿尔兹海默氏病元凶的β淀粉样蛋白竟有可能是大脑的抗菌斗士！”

　　β淀粉样蛋白不是阿尔兹海默症的“元凶”

　　近30年来，主流学界一直坚持认为，“聚集在大脑内部的β淀粉样蛋白是导致阿尔兹海默症的元凶。”所以，科学家以降低β淀粉样蛋白为主要终点来研发阿兹海默症治疗药物。

　　这一认识正在被颠覆。

　　2010年，哈佛大学麻省总医院的RudolphE.Tanzi博士和RobertD.Moir博士两位科学家惊奇的发现，β淀粉样蛋白可以抑制8种临床常见病原菌的生长，而且它的抑菌效果与人体抗菌肽LL-37相当，甚至在一些病原菌上效果还远远好于LL-37。Moir表示，β淀粉样蛋白的这个杀菌效果与青霉素相当。

　　经过进一步研究，两位科学家终于在2016年进一步证明，β淀粉样蛋白确实是一种抗菌肽，它可以有效防止线虫、小鼠和人类神经元组织感染真菌和细菌。

　　他们认为，由病毒、细菌和真菌诱导产生的β淀粉样蛋白是大脑感染后的免疫应激反应，β淀粉样蛋白在大脑的细胞组织中是一个「救世主」，而非「杀戮者」。它将入侵大脑的病毒、细菌和真菌包裹，并将有害的病原体聚集成块儿，防止它们感染伤害大脑。

　　这一研究结果颠覆了之前的认识，为阿尔兹海默症的研究打开新的一页。阿尔兹海默症，人类至今没能突破的“恶魔”，到底是一种什么样的疾病？它的市场有多大？人类为突破这一疾病做了哪些努力？

　　医药君今日就和大家一起聊一聊！

　　左：正常大脑，中：轻度认知障碍患者大脑，右：阿尔兹海默症患者大脑

　　备受AD折磨的撒切尔夫人和里根总统

　　英国前首相撒切尔夫人，被誉为“铁娘子”，在生命的最后10年，患上了阿尔兹海默症。

　　她的女儿卡罗尔在回忆录中曾写到，“我总以为母亲永远不会老去，她是铁打的、坚不可摧的，她的记忆力曾经如同高效数据库，能随口说出几年前的经济统计数据，不用查阅任何资料。实在难以想象曾经睿智能干的母亲已患上阿尔茨海默病。”“可如今，她会在完全不自知的情况下重复问同一个问题，甚至拼不出一句完整的话”。

　　波澜壮阔的一生，在生命最后的变化让人唏嘘。

　　还有一位伟人亦有同样的遭遇，美国前总统里根。

　　里根在1994年被确诊患上阿尔茨海默病，于2004年6月5日以93岁高龄病逝。在这期间的10年间，借助媒体，全世界的人都“目睹”了里根病情发展的全过程。“这位曾连任两届美国总统的重量级人物如今不仅不会说话、步行，不能自己吃饭，甚至认不出自己的妻子。他整日卧床，只偶尔坐一会儿轮椅。”美国媒体如是说。

　　里根被确诊患上阿尔茨海默病后，就向社会公开了自己的病情，以自己的知名度唤醒全世界对这种病的关注。这是他对世界最大的贡献之一。

　　还有《百年孤独》的作者马尔克斯，一代爱情女神——丽塔，光纤通讯之父高锟等等，他们都是在阿尔兹海默症的魔爪中走向生命的终点。

　　巨大的市场需求

　　阿尔茨海默病（AD）是一种起病隐匿的进行性发展的神经系统退行性疾病。临床上以记忆障碍、失语、失用、失认、视空间技能损害、执行功能障碍以及人格和行为改变等全面性痴呆表现为特征，病因迄今未明。

　　据美国阿尔兹海默症联盟统计，2015年美国有500万人被确诊为阿尔兹海默症，预计到2050年这一数字将上升到1400万，每年因阿尔兹海默症等老年痴呆的各项支出超过2000亿美元，预计到2050年这项支出会超过1万亿美元。

　　政府每年千亿乃至万亿的支出对于医药企业则预示着同样大的市场，如此巨大的市场需求，怎能让众多药企不为阿尔兹海默症赴汤蹈火呢。

　　药企的血泪研发史

　　而纵观阿尔兹海默症治疗药品的研发史，真称得上是一部血泪史。

　　表1：1998-2014年申请临床试验的AD药物及其上市获批情况

　　FDA在1998-2014年共批准了4个AD药物，分别是2000年批准的利凡斯的明，2001年批准的加兰他敏，2003年批准的美金刚和2014年批准的美金刚/多奈哌齐复方制剂。

　　遗憾的是，这些药物仅仅缓解阿尔兹海默症症状，对已造成的脑神经损伤不能修复，且无有效预防和控制病情恶化的表现。

　　另外123种药物临床实验失败或未获得监管部门批准，这123种还不包括尚未进入临床实验的药物。（资料来源:AdisR&D）

　　AD药物的研发失败率极高，且大多失败在III期临床，到目前为止，礼来、辉瑞、强生、罗氏、默沙东等多家制药巨头都在这一领域遭受过沉重打击，每一个药物的失败都代表着数十亿美元打水漂。

　　一直以来，礼来公司的Solanezumab被业界寄予厚望，这个药物在早期临床中表现出了极大的潜力，但2016年11月该药物被宣布临床III期试验失败，在业界引起了极大的震动。当天礼来的股价下跌14%。

　　这天被称为礼来研发史上最黑暗的一天，其实这不只是礼来的悲剧，对于所有阿尔兹海默症患者都是悲剧的一天，进行类似研究的Biogen和Axovant公司股价也分别暴跌10%和18%，业界对这个领域的研发看衰一片。

　　表2：失败在III期临床的阿尔兹海默症药物(点击可查看大图)

　　迷雾重重的病因

　　在近30年的研究中，学界一直坚持认为，聚集在大脑内部的β淀粉样蛋白是导致阿尔兹海默症的元凶。他们的结论主要来自于以下三个现象【1】：

　　（1）β淀粉样蛋白代谢相关基因突变引起β淀粉样蛋白过度产生，导致家族性阿尔兹海默症的发生；

　　（2）β淀粉样蛋白基因位于21号染色体，21三体综合征因为多出一个β淀粉样蛋白基因拷贝，最终导致阿尔兹海默症样病理改变和认知损害；

　　（3）β淀粉样蛋白基因上一个位点的突变（BACE酶切位点A673T），可明显减少β淀粉样蛋白产量，并显著降低阿尔兹海默症的发生风险。

　　但这一学说，之前也受到学术界的挑战。

　　如果仔细的翻看一下针对β淀粉样蛋白药物的临床试验，不难发现，在2015年之前，没有一款新药可以延缓阿尔兹海默症发病的进程，但是大部分药物都可以成功的减少大脑中的β淀粉样蛋白。

　　正是由于学界将「阿尔兹海默症是由β淀粉样蛋白导致的」，这一假设奉为圭臬。才导致药企将减少大脑中β淀粉样蛋白作为主要研发目标。当药企在临床中看到β淀粉样蛋白减少时，就以为自己胜券在握。这才导致了大批新药死在了临床III期。

　　今日，Moir和Tanzi两位博士的研究开启了新的一页，β淀粉样蛋白不是导致阿尔兹海默症的元凶，反而是一种抗菌肽，可以抑制大脑中病原菌的生长。

　　根据Moir和Tanzi博士的这个假设，研究人员需要搞清楚究竟是哪些病原物的入侵，导致大脑产生了β淀粉样蛋白这种抗菌肽。如果我们能找到这种病原物，然后针对性的杀灭这种病原物，就有可能治愈阿尔兹海默氏病。这完全给阿尔兹海默氏病的研究打开了一个全新的方向。

　　药企没有放弃，依然前赴后继

　　连续失败的残酷结果，没有阻止药企们前进的步伐。

　　5月25日，默沙东宣布与日本帝人制药达成一项全球独家许可协议。根据协议，默沙东将获得一个临床前Tau蛋白抗体药物的开发、生产和商业化的权利，同时支付一定的预付款和相应的里程碑款。除此之外，日本帝人制药有根据销售额收取特许使用权费和保留在日本共同开发的权利。Tau蛋白的变化被认为神经系统疾病息息相关，包括阿尔兹海默病(AD)。

　　对默沙东的这一举动，或许不少人觉得不理解，因为就在今年2月14日，默沙东官刚刚宣布终止公司阿尔兹海默症新药Verubecestat的临床Ⅲ期试验——EPOCH（protocol017）。数据监测委员会认为该实验“几乎不可能得到一个积极的临床结果”。

　　Ⅲ期失败，是数十亿美元打水漂的代价，默沙东为什么还要执着于这一“无底黑洞”？难道默沙东傻吗？

　　默沙东当然不傻，正如刘谦老师当时评价礼来所说，研发并非全部为了商业，新药研发这种高风险的事，多试一次才多一次机会。

　　机会主义能搞点metoo出来，但国际大药企的研发历程说明这注定是个向死而生的体验，想想新基的来那度胺，礼来的培美曲塞，赛诺菲的草酸铂，辉瑞的西地那非吧！

　　如果药企都是精明的商人主导，那这些药的问世就不知猴年马月了。

　　我们有理由期待，十年、二十年，甚至更久之后，阿尔兹海默症可以被攻破，给全球几千万患者带来福音。