【Gut】香港大学陈志伟教授团队确定治疗肝癌的新药物靶点！

　　

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　　作者：Jevin

　　导读：免疫检查点阻断（ICB）改善了癌症治疗，但为什么大多数肝细胞癌（HCC）患者对PD-1 ICB具有耐药性仍然未知。

　　2022年11月30日，香港大学陈志伟、谭志武及万钧共同通讯在《Gut》在线发表了研究论文，该研究表明同构型PD-1介导的免疫抑制是肝细胞癌患者对PD-1阻断剂耐药的基础。该研究发现不同的T细胞亚群不表达PD- 1，但表达其亚型Δ42PD-1，占未治疗HCC患者细胞毒性T淋巴细胞的71%。Δ42PD-1+ T细胞具有肿瘤浸润性，与HCC严重程度呈正相关。

　　https://gut.bmj.com/content/early/2022/11/25/gutjnl-2022-327133?rss=1

　　研究背景

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　　肝恶性肿瘤仍然是一个全球性的健康威胁，2025年预计发病人数将超过一百万例。肝细胞癌（HCC）是最常见的肝恶性肿瘤类型，占约90%的比例。尽管在西方国家中，与代谢综合征或糖尿病相关的非酒精性脂肪肝正在成为更常见的风险因素，然而乙型肝炎病毒和丙型肝炎病毒感染仍是HCC发生发展的主要风险因素。此外，非酒精性脂肪肝相关的HCC也有着独特的分子发病机制。约25%的HCC中出现了潜在的可操作突变，然而这尚未转化为临床实践。

　　目前，使用多激酶抑制剂索拉非尼的靶向治疗只能改善患者的生存，在晚期HCC病例中，5年生存率为3%-11%。近年来，利用免疫检查点封锁(ICB)免疫治疗已成为一种有前途的替代策略，利用宿主免疫根除恶性细胞。然而，ICB如抗PD-1抗体在临床试验中反应率较低。因此，HCC肿瘤发生和对ICB无反应的潜在机制需要被探索。

　　研究过程

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　　香港大学陈志伟团队调查了三个队列中的74名HCC患者，其中41名未接受治疗，28名接受纳武利尤单抗治疗，5名接受帕博利珠单抗治疗。

　　随后，研究人员分离血液样本中的外周血单核细胞和肿瘤组织中的肿瘤浸润淋巴细胞进行免疫表型分析。通过单细胞RNA测序分析探索了Δ42PD-1的功能意义，并通过功能和机理研究进行了验证。在HCC人源化小鼠模型中测定Δ42PD-1单克隆抗体的免疫治疗效果。

　　研究意义

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　　研究人员发现不同的T细胞亚群，它们不表达PD-1，但表达其亚型Δ42PD-1，占未经治疗的HCC患者中细胞毒性T淋巴细胞的71%。Δ42PD-1T细胞浸润肿瘤，与HCC严重程度呈正相关。

　　

　　此外，通过单个T细胞和功能分析，它们比PD-1T细胞更疲惫。接受抗PD-1 ICB治疗的HCC患者显示出有效的PD-1阻断作用，但随着时间的推移，Δ42PD-1T细胞的频率增加，特别是在进展性疾病患者中。肿瘤浸润的Δ42PD-1T细胞可能通过Toll样受体-4信号传导维持HCC，用于肿瘤发生。抗Δ42PD-1抗体，但不是纳武利尤单抗，抑制了三种小鼠HCC模型中的肿瘤生长。

　　该研究揭示了对PD-1 ICB耐药的机制，还确定了用于HCC免疫治疗的抗Δ42PD-1抗体。研究表明Δ42PD-1可能作为治疗HCC或其他相关癌症的新药物靶点，并可能保证临床开发人源化抗Δ42PD- 1抗体来治疗HCC和其他Δ42PD- 1介导的癌症。

　　参考资料：

　　https://gut.bmj.com/content/early/2022/11/25/gutjnl-2022-327133?rss=1

　　注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。