什么是抗体

　　#抗体#抗体-药物偶联物 (ADC) 是增长较快的抗癌药物之一。这种方法包括通过化学接头与细胞毒性有效载荷偶联的 mAb，该化学接头指向癌细胞表面表达的靶抗原，从而减少全身暴露并因此降低毒性。ADC 是复杂的分子，需要仔细注意各种成分。选择合适的靶标、mAb、细胞毒性有效负载以及抗体与有效负载连接的方式是 ADC 安全性和有效性的关键决定因素。本综述概述了对 ADC 设计的每个组成部分的系统评估，加深了对 ADC 作用机制的理解，以及涉及 ADC 耐药性的机制途径以及优化 ADC 设计的各种策略。

　　抗体ADC

　　癌症是常见的致命疾病，每年在全世界造成约 820 万人死亡。用于癌症/肿瘤的干预措施包括化学疗法、免疫疗法、放射线、干细胞疗法、激光热疗、手术、光动力疗法等。在这些--方案中，化学疗法是--癌症的主要--干预措施。这个概念是基于这样的前提，即这些药物不会伤害正常细胞，同时优先杀死快速分裂的肿瘤细胞。在此概念的基础上，对人体进行了氮芥试验，从而消除了患有癌症的患者的骨髓和淋巴组织。

　　这种化学试 剂通过 DNA 烷基化发挥其细胞凋亡作用。此后，甲氨蝶呤等抗叶酸剂，硫鸟嘌呤、5-氟尿嘧啶和阿糖胞苷 (ara-C) 等 DNA 合成抑制剂，以及顺铂、放线菌素 D、蒽环类和长春花生物碱等 DNA 相互作用剂进入了--药物的前沿。癌症。尽管抗癌化疗取得了进展，但使用小分子抗癌药物作为最广泛使用的化疗药物，经受住了巨大的障碍，证明对癌细胞的选择性有限、全身毒性和导致--窗口狭窄的耐药性发展，从而限制其功效。

　　对于具有改善指数的抗癌药物，重要的是增强细胞毒剂的效力以降低最小有效剂量（MED），或增加肿瘤选择性以增加MTD。一个理想的解决方案是开发既能降低 MED 又能提高 MTD 的药物，从而提高癌症药物的整体--指数 。

　　抗体-药物偶联物（ADC）是一类新兴的高效药物，是化学疗法和免疫疗法的完美结合。大约 100 年前，德国医生和科学家 Paul Ehrlich 首次提出了 ADC 的概念。他将抗体描述为“灵丹妙药”，可以在不伤害生物体的情况下自行识别目标。Ehrlich 还预计将毒素附加到抗体上以提高其--特异性。

　　45 年后，根据 Paul Ehrlich 的概念，甲氨蝶呤与抗白血病细胞的抗体结合。在 1980 年代，进行了基于小鼠 IgG 分子的 ADC 的临床试验。第一个基于嵌合和人源化 mAb 的 ADC 在 1990 年代得到证实 。该技术由高度特异性的 mAb 组成，借助各种接头与极具细胞毒性的药物相连。ADC 能够选择性地将强效药物输送到肿瘤细胞，同时保留健康细胞，减轻传统化疗的主要临床障碍，从而提供广阔的新药窗口。

　　抗体-药物偶联物ADC

　　ADC 设计中使用的新有效载荷之一是吡咯并苯二氮卓类 (PBD)。PBD 属于具有抗菌或抗癌特性的天然产物，由几种放线菌产生，是序列选择性 DNA 烷基化化合物。PBDs杀死癌细胞的作用方式是与癌细胞DNA的特定靶标结合和交联。因此，这可以防止肿瘤细胞的增殖而不会使其 DNA 螺旋变形，从而潜在地避免出现耐药现象。一些含有 PBD 的 ADC 现在处于 I 期临床试验中，例如 SGN-33A 和 SC16LD6.5。除此之外，amatoxin、spliceostatin C 和 thailanstatin A 是新的有效载荷，可作为 RNA 聚合酶抑制剂。Amatoxin 是 RNA 聚合酶 II 抑制剂，通过抑制 DNA 转录来杀死肿瘤细胞，这是所有细胞所必需的。Puthenveetil 及其同事报道了将剪接抑素 C 和 thailanstatin A 鉴定为 ADC 的新型天然产物有效载荷，可用于生产有效的细胞毒性 ADC。Thailanstatin A 和 Spliceostatin C 是超强效的真核 RNA 剪接抑制剂。这些 ADC 可以特异性地杀死表达高和低抗原水平的肿瘤细胞，但不靶向抗原阴性细胞。

　　微管抑制剂

　　此外，与微管抑制剂如 MMAE 和美登素相比，这些剪接抑素 ADC 能够克服 MDR 表型。新有效载荷的另一个例子是一氧化氮 (NO)。Fumou 及其同事使用一种新的 NO 供体化合物作为有效负载。ANC 显示出比 G7mAb 或 NO 供体更有效的功效和更低的毒性。鉴于这些研究，ADC 的未来开发可以受益于此类有效载荷的识别，这些有效载荷可以被证明有效、安全并具有克服 MDR 现象的能力。

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