上网又下网的阿兹夫定，吃之前建议看完此文

　　

　　20条防疫措施优化里有一条是对储备新冠治疗药物。于是这段时间多了不少文章分析哪家药企哪个药物即将站到风口上。而第一个获批的国产新冠口服药阿兹夫定更是热闹，刚说进入线上销售，不到24小时又下线了。

　　国内新冠感染者都是集中隔离治疗，线上销售治疗药物多少有点荒唐。而就阿兹夫定而言，从获得紧急使用授权至今近4个月，仍未公布完整的临床试验数据，有效性极为可疑，安全性上的遗传、生殖毒性问题更无法解决。此药能上架就已荒唐，如果你有（不）幸拿到阿兹夫定，那在吃之前，我建议你尝试找找该药的数据。

　　1. 仍未发表的数据

　　阿兹夫定获批是通过紧急使用授权，从未公布过完整的临床试验数据。当然，这并不能阻止背后的药企宣称数据已上报，正在整理，准备投到国际期刊发表。不过这些话是今年7月下旬获批时说的，如今已然岁末，不知道阿兹夫定要在国际期刊公布的临床试验数据到底在哪里？

　　其实投稿国际期刊与公示数据没有任何矛盾，研究人员完全可以将结果以预印版形式先公开。自新冠疫情暴发以来，我们看到无数重要的新冠研究先以预印版论文公布，再发表于顶级期刊，CNS均有。不知道阿兹夫定准备了三多个月的数据，何时才能以真面目示人？

　　这几个月来除了打算建一年几十亿剂的生产线外，阿兹夫定可曾公开过任何数据？我能找到的也仅有8月相关药企申请港股IPO的材料中，极为有限的数据[1]。

　　就是这些IPO文件里极为简略的内容，仍然让阿兹夫定看上去问题多多。几个月前，我曾分析过里面的数据，如今旧文重发，希望有人万一拿到这药了，至少可以多了解一些事实。

　　2. 试验人数问题

　　在IPO文件里提到阿兹夫定有三个临床试验，分别在中国、俄罗斯与巴西进行，中国的已经完成，俄罗斯的也达到了设计的招募人数，而巴西的只完成了招募人数的一半[1]。

　　中国的试验从2020年6月做到了2022年3月，计划招募342人，实际招募348人，标准是轻症与普通型新冠。俄罗斯的试验从2021年6月开始，计划招募314人，已招募314人，标准是中症。巴西的试验与俄罗斯一样，在2021年6月开始，标准是中症，计划招募342人，但只完成招募180人。

　　这些试验的主要终点不一，中国的是载毒量下降，俄罗斯与巴西是症状缓解。可是无论什么终点，如此少的计划招募人数非常诡异。

　　有的人可能会说，管它招募多少人，最后有效性指标——临床试验终点能做出统计意义上的区别不就行了？可是在非常少的招募人数下做出显著差异，意味着药效要非常好，这样用药组与安慰剂组才能拉开足够的差距。但前瞻性的三期临床试验，试验完成前——包括设计试验的时候，没人知道药效有多高。试验人数的确定，一般是在希望能有多大概率（统计检验功效）确认至少多高的有效性，这一基础上去推算。

　　比如新冠疫苗的试验，假设希望试验能有90%的把握确认一个50%有效性的疫苗，可以回推需要多少病例，再根据一些感染率假设，推算应招募多少人以及试验需要做多久。

　　新冠药物在试验设计阶段，觉得只要招募三百多人就能确定有效性，在我个人看来几乎是匪夷所思。

　　参考获得FDA批准的辉瑞与默克两家的口服药。在轻到中症的高危人群三期临床，辉瑞计划招募约3000人，希望有1700人有数据做主要分析[2]，默克计划招募1550人[3]。这些都是基于希望有足够的统计检验功效去检测50%降低重症风险，演算出来的需要的样本量大小。最后两家实际分析的数据量分别有2200多人与1400多人。

　　即使说这两个药检测的降低重症风险与阿兹夫定的临床试验终点不同，那参考辉瑞口服药在低危人群的EPIC-SR试验，这里主要终点是症状持续改善，也招募了1440人[4]。

　　国内新冠单抗药Brii-196/198，参与NIH的ACTIV-2试验，确认有效性是用药组418人，安慰剂组419人[5]。

　　为什么阿兹夫定的研发方认为300多人的试验就能验证药物有效性？同行都是计划招募一两千人明确有效性时，有人却不断设计300多人的临床试验，这是需要警觉的。

　　3. 魔鬼在细节

　　阿兹夫定药企的IPO文书中，中国与俄罗斯两项临床试验的阳性结果有很多细节值得关注。

　　中国的三期临床试验中，主要终点是受试者服药后第7与14天时的载毒量。可是在描述有效性时，文件中却加了一个前提——基线载毒量高于3^10，在这些高载毒量受试者中，第3、5、7天用药组载毒量下降比安慰剂组更多[1]：

　　

　　那么问题来了，这载毒量高的受试者是多少人呢？这一标准是事先确定的，还是事后加入？如果是事后加入，是否存在偏倚（bias）呢？而且即使是在这不知道多少人的高载毒量组里，载毒量变化达到显著差异的只有第5天。

　　根据这些描述可以推断试验的主要终点——受试者第7与14天的载毒量，用药组与安慰剂组没有显著差异，也就是说该试验没有达到主要终点。

　　另外，IPO文件里也说了所有次级终点均未显示显著差异。那么次级终点里有什么呢？除了吸氧比例、肺炎变化等症状，还有核酸检测转阴时间与速率。这与阿兹夫定获批时的新闻稿里5天核酸转阴可是直接反了。姑且不说新闻稿不准确的问题，核酸检测结果与载毒量是有一定对应关系的，如果核酸转阴时间、速率在用药组都无改善，所谓基线高载毒量组第5天载毒量下降更多，这一阳性结果能有多靠谱呢？

　　再来看俄罗斯的试验，这个试验也是之前新闻稿里阿兹夫定有助症状缓解的说法来源[1]：

　　

　　根据药企的说法，第七天时用药组40.43%的人症状有改善，而安慰剂组只有10.87%，差异非常大。可这是PPS分析，是去掉一些随机入组但不符合试验流程的受试者，之后做的分析。实际这个试验两组都已经招募了157人，可PPS分析时分别只有141与138人，其它的人是因为什么原因被去除？如果没被去除，结果是如何呢？

　　一般来说，PPS展示的是理想情况下药物的有效性，因为各种不符合试验理想流程的人都可以剔除。而ITT（意愿治疗分析）与FAS（全分析集）更贴近最初随机入组的人群，也更严格。

　　IPO文件里无论是中国试验还是俄罗斯试验，都未提供ITT或FAS的分析结果。有趣的是中国试验里提到了FAS人数，可给出具体数据的却只是高载毒量组这样一个亚组分析，连PPS都不是。

　　当一个药企只提供亚组分析、PPS分析这类更宽松、潜在偏倚风险更大的结果，而没有ITT、FAS数据，甚至连亚组与PPS具体标准都没有时，如果你不想当韭菜，那么我奉劝一句需要高度警觉。

　　此外在俄罗斯试验里，第7天用药组（下图蓝色）符合症状缓解标准的已经达到40%，可中位症状缓解时间却是10天，也就是说第10天用药组符合缓解标准的是50%。前7天与8-10这三天的缓解速率差异不小。安慰剂组（下图黄色）则反了过来，第7天——也就是第一周还只有10%的人缓解，再过一周——第13天却有一半人缓解。走势如下：

　　

　　这种缓解病人占比速率的急转，未免突兀了些。

　　如果没有更详细的数据公开，恐怕很难搞清楚这些诡异的细节。而在一份数据不算详实的IPO公告里，能有如此多吊诡之处，只能说细思则恐。

　　4. 问题远不止于此

　　对于任何一个新冠药物，有阿兹夫定这般可疑的试验设计、语焉不详的数据分析，本身就足以引起警觉。只不过在阿兹夫定身上，这些竟不是最严重的问题。

　　IPO文件里未提及遗传毒性、生殖毒性问题。从阿兹夫定HIV适应症审核的报告看，雌性大鼠妊娠期以及胚胎发育最大无毒性剂量（NOAEL）——再往上加剂量会出现毒性，对应的人体等效剂量与新冠治疗剂量一致[6]。别的一些生殖毒性实验也没有显示很大的安全空间。包括动物体内实验的遗传毒性均为阳性。这样严重的潜在安全性问题，阿兹夫定适合作为新冠药物吗？

　　作为对比，动物体内实验遗传毒性为阴性，仅细菌Ames实验为阳性的默克口服药被FDA限制在没有其它治疗药物可用的情况下才能使用，严禁在孕妇或未成年人中使用。

　　为什么这样一个风险收益在新冠中完全无法平衡的药物会被允许进入新冠治疗的临床试验，最终还能在没有严格的适用人群限制，也没有过硬的有效性数据的情况下获批，这需要我们深思。

　　除了阿兹夫定用于新冠治疗值得质疑，这个药作为HIV抗病毒药的意义也需要质疑。IPO文档里有一张表格[1]：

　　

　　表格里列举了中国境内批准上市的阿兹夫定同类药物（核苷或核酸类逆转录抑制剂）。注意阿兹夫定的所有同类药品都已经专利过期，也就是说完全可以由价格便宜的仿制药取代，4个还在中国的HIV免费药物名单——包括阿兹夫定临床试验中对照的拉米夫定（3TC）。

　　在有如此多上市时间久、安全性有效性数据完善、且无专利壁垒价格便宜的同类HIV药物的情况下，阿兹夫定打算用来做什么呢？

　　阿兹夫定的支持者时常以这个药效力（potency）更高、对拉米夫定耐药的病毒株仍然有效为由，论证阿兹夫定的优越性。可是对拉米夫定耐药的HIV病毒株有效，意味着阿兹夫定本身不会受耐药问题影响吗？以HIV强大的突变能力，任何单药都不会逃脱耐药宿命，只不过是耐药的具体突变不同罢了。

　　至于效力更高，是的，阿兹夫定使用的剂量更低，但这必须要放在有效剂量与毒性剂量的窗口下看。多个动物实验里阿兹夫定的毒性剂量很低，大鼠与犬类长期服药的最大无毒性剂量（NOAEL）的对应人体等效剂量仅为3mg，人数有限的二期临床试验也显示在常见不良反应上阿兹夫定并不比拉米夫定少。所谓的效力更高，可用的剂量更低了，有实际意义吗？

　　从IPO文件来看，阿兹夫定的第一个人体临床试验最低剂量从1mg开始。根据动物毒性实验，NOAEL对应人体是3mg，为了受试者的安全，一般人体试验起始剂量应该从NOAEL剂量的十分之一开始。如果有切实证据支持更高的起始剂量，那也不是不可以，可阿兹夫定有什么理由例外呢？

　　而且阿兹夫定HIV上市仅凭一个事先都未设定标准的二期临床试验的事后非劣性分析[6]。在已经有大量高效HIV抗病毒药上市的情况下，为什么阿兹夫定能获得如此“优待”，可以附条件优先审批。在没有大规模三期临床试验数据的情况下，只有295人使用过至少一剂治疗就被允许上市[6]？

　　仅从商业角度看，如果有一家药企可以不断以极少的试验人数获得阳性结果，疑点重重的数据也总能被监管部门认可，又屡次获得各种破例优待的产品上市机会，那么或许对其股东——至少大股东们来说，是非常好的投资。只不过，存在这样的药企，发生这样的事情，是否是社会之幸，国家之幸，终究是难说了。

　　参考资料：

　　https://www1.hkexnews.hk/app/sehk/2022/104646/documents/sehk22080402059.pdfhttps://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2118542https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2116044https://clinicaltrials.gov/ct2/show/record/NCT05011513https://www.briibio.com/news-detail.php?id=354https://file.wuxuwang.com/zhuce/ssypfiles/e5d36909ee1240d2e86b0c3a15e0ac29%E4%B8%8A%E5%B8%82%E5%AE%A1%E8%AF%84%E6%8A%A5%E5%91%8A.pdf

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