创新药行业报告：双抗平台技术百花齐放，同靶点可实现差异化

　　报告出品/作者：东方财富证券、何玮、侯伟青

　　以下为报告原文节选

　　1.双抗结构：设计决定功能，同靶点可实现差异化创新

　　我们前段时间发布的双抗报告《创新药之双抗：靶点组合精彩纷呈，商业化浪潮来袭（2022-11-30）》系统地介绍了双抗的生物学机制及靶点组合的巧妙选择，而在相同靶点组合下，双抗产品也会因平台技术及相应的结构设计的不同，而产生差异化的分子特征，包括临床疗效、安全性、药代动力学特性、理化特性、是否易于临床和商业化生产、免疫原性等。

　　近数十年来，行业内对双抗技术平台进行了逐步探索及开发，目前各企业的平台技术已较为成熟，市场上涌现出数百种双抗及其衍生物结构，为双抗的灵活设计及功能实现提供了技术平台基础。

　　双抗结构的多样性由需要实现的功能需求决定，包括与抗原结合的亲和力、分子大小及半衰期、空间位阻及结构灵活性等因素。双抗为双特异性单克隆抗体的简称，由单抗的基本结构衍生而来。市场上常见的双抗结构可根据是否包含Fc片段，分为不包含Fc片段的结合功能域及包含Fc的全长；其中全长抗体也可以根据是否对称进行区分，多数IgG样双分子为非对称的，而IgG样融合蛋白在组成上通常是对称的。以CD3/TAA类的双抗为例，结构如图所示。

　　综合来讲，双抗的抗原结合区共有五大类，包括SDA，Fv，ScFv，Fab，ScFab，均由抗体的抗原结合域Fab端衍生而来，其结构及描述如图所示。功能片段的两两组合构成双抗的抗原结合域，根据抗原结合域和Fc结构域的存在与否可将双抗的结构形式分为30类。

　　不同的抗原结合片段选择主要通过影响抗原-抗体亲和力、抗体效价、空间几何结构等而产生不同功能。Fc片段的有无也能显著影响双抗功能。

　　1.1 Fab段：抗原结构域、价位等多方面影响亲和力

　　抗原抗体间特异性结合的亲和力大小是决定药理特性的关键因素，需要配合实现相应的生物学功能。影响亲和力的因素包括抗原结合区本身的亲和力大小、抗原结合区价位数量、连接子、不同结构空间位阻等。

　　1.1.1生物学功能的需求决定亲和力大小的设计

　　双抗靶 点 组 合 以TAA/CD3，TAA/TAA，TAA/Checkpoint/TGFβ，Checkpoint1/Checkpoint2为主。其中，TAA/CD3靶点组合又被称为T cell engager。生物学功能的需求决定亲和力大小的设计，为了实现严格的肿瘤依赖性的T细胞激活，与靶向肿瘤细胞表面分子TAA结合需要更高亲和力，以更好地识别肿瘤细胞，而与CD3结合需要较低的亲和力，以避免过度激活T细胞，且过高亲和力的CD3抗体可能将双抗限制在脾脏等部位，难以接触到肿瘤。

　　1.1.2抗原结合区域及价位影响亲和力

　　不同抗原结合域的结构选择影响亲和力。抗原结合区域的片段中存在多肽连接子的，其组成长度、灵活性、氨基酸组成等均导致scFv和Fv具有不同的亲和力。

　　基于DART技术与BiTE技术平台构建的可变抗体区域相同的CD19XCD3双抗，DART分子对CD19与CD3抗原的亲和力显著增强，Kd值约为BiTE的一半。DART分子由2条共价连接的多肽链异二聚化组成，BiTE分子是单个多肽，2个由短接头连接的scFv结构域组成。

　　可能由于结构设计不同及亲和力差异导致了CD19xCD3 DART分子在T细胞重定向杀伤肿瘤细胞表现更强，DART分子具有约2倍的最大细胞裂解水平与低60倍的半最大效应浓度(EC50)。

　　T cell engager一般采用单价的CD3 结合方式。多价形式的CD3双抗可能会引起活化诱导T细胞死亡，造成非靶点依赖的T细胞激活，容易引起副反应。因此，单价CD3抗体一般需要低亲和力，而多价CD3抗体中，TAA应具备具有高亲和力。TAA的抗体价数需要根据该TAA的特性来决定，包括其肿瘤特异性、TAA的胞外端的大小和构象、TAA在肿瘤和正常细胞表达差异等。

　　而在2:1 TCB双抗平台设计中，高亲和力TAA抗体的2:1 TCB具备更强的抗肿瘤活性，而较低亲和力的TAA抗体在保证有效结合TAA阳性癌细胞的基础上有望提升安全性。

　　除此之外，linker的灵活性及长度、linker氨基酸组成、抗体空间结构及大小、靶抗原的大小和结构等，都会影响双抗的亲和力。

　　1.2Fc段：具备效应器功能，可影响分子特征

　　1.2.1Fc段可发挥效应器功能

　　Fc可以特异性结合受体，介导多种相关功能，如抗体依赖性细胞毒性（ADCC）、抗体依赖性细胞吞噬作用（ADCP）、补体依赖性细胞毒性（CDC）等效应器功能。

　　而在T cell engager中要避免非肿瘤依赖的T细胞激活，避免不同免疫细胞之间潜在的不良相互作用，因此该类双抗的Fc区会被突变为与FcγR结合较弱或没有结合的工程Fc变体。

　　1.2.2Fc 影响分子特征

　　Fc段可以起到延长血浆内的半衰期、提高分子的稳定性的作用，Fc铰链区的二硫键链接形成稳定的二聚体，保证了分子的稳定性。此外，由于Fc段可以特异性结合protein A，便于使用蛋白A亲和纯化。

　　人体内的免疫球蛋白依赖于Fc段与新生儿Fc受体（FcRn）的结合，在FcRn的保护下，半衰期可以长达19~21d。Fc段与FcRn的结合呈pH依赖性，在pH7.4的生理条件下，FcRn与Fc不结合；在细胞内涵体pH 6.0~6.5的酸性条件下，两者结合，从而避免了融合蛋白在细胞内被溶酶体等快速降解。除此之外，Fc段能够增大分子体积，降低肾清除率，也从一定程度上延长了半衰期。

　　2.技术平台：传统异源技术上，扩展同源结合技术

　　从药物相关特性及生产角度来看，对双抗药物分子结构的理解十分重要。双抗药物的结构设计与药物渗透性、半衰期、稳定性、免疫原性等特性存在密切关系。IgG 样双抗在结构上和IgG类似，生产工艺及半衰期等与经典的单抗药物类似，但由于分子量大、组织穿透能力弱等问题，更灵活设计的非IgG 样双抗片段化抗体也被开发出来。

　　双抗开发的难点在于完成重链与重链，重链与轻链的准确组装。在宿主细胞与编码两条不同重链和两条不同轻链的质粒共转染时，可以产生10种不同的分子结构，其中目标双抗的占比仅为12.5%。

　　-----------报告摘录结束 更多内容请阅读报告原文-----------

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