鲁凤民教授：HBeAg阴性患者NA停药诱发HBsAg阴转和临床治愈，我们准备好了

　　从慢性乙型肝炎的自然病程来看，相较于HBeAg阳性患者，HBeAg阴性患者的HBsAg阴转率发生较高，由此带来一个热点话题，即HBeAg阴性患者核苷（酸）类药物（NA）停药诱发HBsAg阴转和临床治愈，我们是否可以实现。

　　在“第九届华夏上海肝病论坛”中，北京大学基础医学院病原生物学系暨感染病研究中心鲁凤民教授作“HBeAg阴性患者NA停药诱发HBsAg阴转和临床治愈，我们准备好了吗？”学术分享，肝胆相照平台将精彩内容整理成文，以飨读者。

　　多角度视角看待HBeAg阴性慢乙肝患者临床治愈

　　（1）从公共卫生的角度，追求乙肝临床治愈更有助于推进WHO提出的2030年消除乙肝危害的目标。追求HBsAg阴转可显著改善慢乙肝患者远期不良结局。针对慢性HBV感染者，获得HBsAg清除，其发生肝癌、失代偿肝硬化、肝移植和/或死亡发生风险均显著改善。对于HBV相关肝癌患者，获得HBsAg清除也可显著降低肝癌复发风险。

　　（2）从治疗的角度，我们目前处于NA为主要治疗药物的抗病毒时代。根据指南要求，针对HBeAg阴性的慢乙肝患者，AASLD和EASL均提出HBsAg消失才可考虑停药，而中国指南提出不仅要HBsAg消失且产生HBsAb并稳定12个月及以上才可以停药。

　　但是长时间的NA治疗下，慢乙肝患者极少发生血清HBsAg消失。香港一项针对全球10个国家地区23个中心7679例慢乙肝初治患者的研究提示，使用恩替卡韦或替诺福韦治疗8年， HBsAg的消失率分别为1.69%和1.34%。针对长期NAs治疗的累积血清HBsAg阴转率，HBeAg阳性患者阴转率为1%-11.8%，而HBeAg阴性患者小于1%。由此应运而生一系列问题与挑战：一是久治不愈，需要长期用药的累积药物副作用之虞；二是久治不愈，巩固治疗后停药的安全性之虞；三是久治不愈，于患者依从性问题。

　　尽管如此，追求HBeAg阴性慢乙肝的临床治愈也并非绝对不可能。2013年的研究提示，停药3年的HBeAg阴性慢乙肝患者仍有三分之一可以维持稳定的病毒学应答。基于此，APASL更新了HBeAg阴性慢乙肝患者停药的指征：NAs经治并获得完全病毒学应答≥2年且非肝硬化慢乙肝患者可考虑密切监测下停药。

　　（3）从临床治愈的时间线角度，2015年APASL正式提出“停药规则”，2018年将NAs停药联合密切监测命名为“停药-观察”，部分HBeAg阴性慢乙肝患者实现了从无限期治疗到有限期治疗的模式转变，提出停药时HBsAg滴度越低，安全停药的可能性越大。2021年Berg和Lampertico提出“停药-反弹-治愈”，使部分HBeAg阴性慢乙肝患者因规则停药实现了临床治愈。但是这一观点遭到了中国台湾学者的质疑，因为他们观察到，停药以后没有病毒学反弹，也没有临床复发的最安全NAs停药组，在停药后发生HBsAg自发清除的比例最高；其次是有病毒学反弹，但没有临床复发；再其次是有临床复发，但不需要治疗；最差的是有病毒学反弹及临床复发且还需要治疗的患者。因此，他们建议将之前的模式改为“停药-治愈”更为妥当。

　　（4）从HBsAg滴度水平角度，停药点更低的血清HBsAg水平利于停药随访中HBsAg的自发消除，相较于欧洲白人患者（＜1000 IU/mL），亚洲患者需要更低的血清HBsAg水平（＜100 IU/mL）才会有较好的HBsAg阴转积累。

　　（5）从停药后风险的角度，尽管与继续接受NAs治疗的患者相比，长期NAs治疗且获得有效病毒学和生化学应答的HBeAg阴性非肝硬化慢乙肝患者，在停药后随访期内（3-5年）的HCC发生风险未见增加（P=0.836），但停药的风险仍不容忽视。一项纳入了1076例CHB患者的NAs停药后随访研究队列中，在随访期间（中位随访44.3个月），有53.2%出现ALT异常和近20%的患者肝炎复发，且多数复发的患者需要重新启动治疗；RETRACT-B研究中，NAs停药后48个月累积临床复发率为54.6%，这些复发患者中又有54.7%需要重新启动治疗。尽管重新启动治疗后对多数患者是安全的，但REEF-2研究中有1例受试者虽然重新启动了NAs治疗，但仍迅速发展为亚急性肝衰竭，并因此紧急接受了肝移植。

　　（6）从临床治愈监测角度，HBV RNA有助于指导NAs治疗下的“安全停药--治愈”。NAs等能有效阻断rcDNA的形成，但要耗竭cccDNA池需要长时间的巩固治疗；NAs对HBV RNA病毒样颗粒的产生和释放无影响，因此血清中HBV DNA/RNA的共同消失才提示cccDNA消失/转录沉默。

　　循环血及肝组织内显著降低的HBsAg或有利于抗HBV特异的免疫重建

　　获得性免疫中的抗HBV特异T细胞、B细胞发挥控制感染、清除病毒的作用，但是持续高水平的HBsAg水平会使这些细胞功能受损，非特异性炎症因子介导的持续肝脏炎症会引起肝细胞坏死、再生，诱发肝纤维化、肝硬化，最终导致肝细胞癌。来自新加坡的一项研究显示，慢性HBV感染者的抗HBs特异T细胞随患者年龄增长而减少；而抗HBc特异性T细胞数量则无明显变化。因此，如果通过降低病毒抗原不足以使慢乙肝患者重建其抗HBV特异性免疫功能的话，通过治疗降低病毒抗原的水平是否是NA停药后HBeAg阴性患者获得HBsAg自发清除所必须？值得广大学者思考。

　　

　　（图片源自幻灯）

　　部分HBeAg阴性慢乙肝患者在NA停药后不发生病毒学反弹的可能机制：① NA治疗下患者cccDNA池因缺乏从头感染及内补充而耗竭：NAs可有效抑制子代病毒DNA产生；rcDNA合成过程中NA的掺入不可逆地终止了病毒DNA链的延伸，使“子代病毒”不具有感染性；② 残存cccDNA池的表观修饰沉默：HBV转录抑制后，宿主细胞被降解抑制的SMC5/6恢复表达并转录沉默HBV cccDNA；其它表观修饰所致cccDNA转录沉默。

　　2022的AASLD会上Harry L.A. Janssen提出了HBeAg阴性慢乙肝停药策略。针对HBeAg阴转超过3年的巩固治疗的慢乙肝患者，或HBeAg阴性超过3年实现完全病毒学抑制的慢乙肝患者，如不存在肝纤维化或肝硬化，愿意接受停药后监测，且亚洲人表面抗原＜100IU/mL时，在患者积极配合下可以考虑停药。

　　

　　 （图片源自幻灯）

　　临床亟待解答的问题

　　1. 什么样的NA经治患者可以尝试“停药→治愈”模式？血清HBsAg<1500IU/mL足够吗？

　　2. 080的数据显示，长期接受NA治疗的患者有较高的比例符合尝试“停药-治愈”条件，停药后是否大部分能实现临床治愈？

　　3. 对停药反弹者的优化治疗，选择NAs还是长效干扰素？

　　4. 对停药未反弹者也未出现HBsAg消失患者，如何处理提升阴转率？启动干扰素治疗吗？

　　5. 停药点血清HBV RNA检测（联合HBsAg水平）是否可以提高NAs停药安全性？

　　6. 经济效益问题：目前密集监测的成本可能高于NA治疗，最佳检测策略是什么？

　　参考文献 上下滑动查看

　　1. Terrault NA, Wahed AS, Feld JJ, et al. Incidence and prediction of HBsAg seroclearance in a prospective multi-ethnic HBeAg-negative chronic hepatitis B cohort. Hepatology. 2022 Mar;75(3):709-723.

　　2. Le Bert N, Gill US, Hong M, et al. Effects of Hepatitis B Surface Antigen on Virus-Specific and Global T Cells in Patients With Chronic Hepatitis B Virus infection. Gastroenterology. 2020 Aug;159(2):652-664.

　　3. Yang S, Zeng W, Zhang J, et al. Restoration of a functional antiviral immune response to chronic HBV infection by reducing viral antigen load: if not sufficient, is it necessary? Emerg Microbes Infect. 2021 Dec;10(1):1545-1554.

　　4. 高林, 毛天皓, 彭思雯,等. 核苷(酸)治疗下较短的cccDNA半衰期或给"乙肝治愈"点燃希望[J]. 中华肝脏病杂志, 2022, 30(01):99-102.

　　5. Allweiss L, Giersch K, Pirosu A, et al. Therapeutic shutdown of HBV transcripts promotes reappearance of the SMC5/6 complex and silencing of the viral genome in vivo. Gut. 2022 Feb;71(2):372-381.

　　6. 鲁凤民，于乐成，高林，姜倩倩，陈香梅，庄辉. HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者停药后HBsAg可阴转：停药-治愈策略或许正在来临. 中华医学杂志 2022 年11 月1 日第 102 卷第 40 期 Natl Med J China, November 1, 2022, Vol. 102, No. 4

　　专家简介

　　

　　鲁凤民 教授

　　?北京大学肝病研究所教授、北京大学基础医学院病原生物学系主任，北京大学感染病中心教授。

　　?研究方向：乙型肝炎病毒及相关肝病、肝癌发病机制及诊断等。

　　?承担课题：国家“传染病防控科技重大专项”、自然科学基金委及北京市科委项目等课题。

　　?主要学术成就：提出HBV 整合致癌新机制；实验证实HBV RNA病毒样颗粒的存在，补充完善了HBV的生命周期；提出了以血清HBV RNA检测预测核苷类药物停药风险潜在价值；首次提出肝脏弹力测定可用于评估不同病因肝脏炎症活动，拓展了其用途；明确了血清GP73可作为不同病因肝硬化的无创诊断指标等。

　　?在New England Journal of Medicine、Journal of Hepatology、Hepatology、Cancer Research等杂志发表130余篇SCI论文(著)，被引用近万次。

　　?曾作为参加人两次获得国家科技进步二等奖；作为牵头人获中华医学会科技进步二等奖1次。

　　整理/肝胆相照平台 审校/鲁凤民教授

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